近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/传染和感染性疾病国家临床医学研究中心卢洪洲教授团队在Nature子刊《Nature Communications》（IF=18.1）在线发表了题为《Nano-NucleOTAC-mediated Z-DNA transformation disrupts Mycobacterium tuberculosis biofilms and activates antibacterial immunity》的原创研究论文。

在结核病诊疗领域，团队已开发结核分枝杆菌代谢标记与原位光动力清除体系（Cell Reports Physical Science, 2023, 101238），建立了免培养快速药敏评估体系（ACS Sensors, 2026, 3616），以及铁代谢调控的多糖靶向嵌合降解技术（Chemical Engineering Journal, 2026, 173241）。在此基础之上，研究团队创新性地开发出核酸靶向嵌合降解技术Nano-NucleOTAC，该平台如同“DNA构象编辑师”，实现了Z-DNA降解与机体免疫激活杀菌，为攻克难治性结核病中的生物膜耐药和免疫逃逸难题提供了全新策略。

结核病是全球重大的公共卫生威胁，其病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）易在宿主肺部形成以细胞外DNA（eDNA）为骨架致密生物膜，保护驻留细菌免受宿主免疫反应和抗生素的攻击，导致持续感染。其中，eDNA中的Z型DNA（Z-DNA）随着生物膜成熟会逐渐蓄积，构成抵御抗结核治疗的顽固屏障，使常规酶解策略难以奏效。针对这一科学问题，卢洪洲教授团队构建了Nano-NucleOTAC纳米核酸酶靶向嵌合平台，作为“DNA构象编辑师”，该平台可嵌合生物膜的Z-DNA，将DNase抗性的Z-DNA转化为可酶解的B型DNA，触发生物膜的完全降解，增强细菌对治疗药物的敏感性。生物膜瓦解后，释放的细菌簇迅速招募中性粒细胞并形成胞外捕获网（NETs）捕获病原；Nano-NucleOTAC同时将Z型NETs降解为易于吞噬的小片段，激活巨噬细胞iNOS表达与杀菌功能，实现“中性粒细胞捕获-巨噬细胞清除”的级联抗结核免疫应答。RNA测序结果进一步显示，该平台还能重塑结核分枝杆菌的精氨酸合成与组氨酸代谢，增强宿主固有免疫。该平台有效性已在多种模型中得到验证：小鼠肺部感染模型中，单次鼻腔给药即可清除约90%的肺部Z-DNA、降低94%的细菌负荷，且无明显脏器毒性；对强毒株H37Rv、减毒株H37Ra及非结核分枝杆菌均具广谱抗菌活性；在离体痰液、肺泡灌洗液和脓液临床样本中，可完全瓦解痰液固体、显著增强利福平杀菌效果。Nano-NucleOTAC可削弱细菌的生物物理屏障并重塑宿主免疫，为难治性结核病及生物膜相关耐药感染的精准治疗提供了新的思路，有望为结核病防治提供新策略。

图1. Nano-NucleoTAC作为“DNA构象编辑师”调控Z-DNA构象转化，实现对结核分枝杆菌生物膜的清除及宿主免疫应答的调节

深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）/传染和感染性疾病国家临床医学研究中心卢洪洲教授、郑明彬教授、Tetsuya Asakawa教授和赵鹏飞副研究员为本文共同通讯作者。深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）刘德亮博士后和周泱主任医师为本文共同第一作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市医学研究专项等项目支持。