肝癌是全球面临的严峻公共卫生挑战，其发病率持续攀升，死亡率在恶性肿瘤中位居前列。索拉非尼作为首个获批用于晚期肝癌一线治疗的分子靶向药物，曾为患者带来希望，却面临耐药复发难题——药物疗效短暂、耐药频发、耐药机制尚未完全解析，这些已成为晚期肝癌治疗的核心困境。因此，深入解析肝癌恶性进展及化疗耐药的分子机制，挖掘新的治疗靶点，成为突破肝癌治疗瓶颈的关键临床需求。

近日，深圳市第三人民医院徐勇教授团队在《International Journal of Biological Sciences》(IF=10.0)期刊在线发表题为“Tissue Factor Pathway Inhibitor 2 Enhances Hepatocellular Carcinoma Chemosensitivity by Activating CCAR2-GADD45A-Mediated DNA Damage Repair”的研究论文，该研究发现组织因子途径抑制剂2（Tissue Factor Pathway Inhibitor 2，TFPI2）是一种有前景的提升肝癌索拉非尼疗效新靶点。

组织因子途径抑制剂2（TFPI2）作为kunitz型蛋白酶抑制剂，是组织因子依赖性凝血通路的重要调控因子，同时在肿瘤发展中扮演着复杂角色。此前研究证实，TFPI2在多种癌症中展现出显著的肿瘤抑制功能，包括胰腺癌、前列腺癌、胃癌中都能抑制细胞外基质降解，从而遏制肿瘤侵袭转移；但在胶质母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢透明细胞癌中，TFPI2又会出现表达上调，呈现出促癌倾向，提示TFPI2在肿瘤中可能扮演着“功能双刃剑”的角色，其最终效应具有显著的肿瘤类型依赖性和背景依赖性。然而，TFPI2在肝癌中的表达、功能及对索拉非尼敏感性的调控机制尚不明确，成为肝癌研究领域的关键知识空白。

DNA损伤是细胞常面临的应激挑战，而DNA损伤修复是细胞维持基因组稳定的核心“防线”。然而，肿瘤DNA损伤修复的异常激活却成为化疗耐药现象发生的关键—当靶向药物（如索拉非尼）诱导DNA损伤后，肿瘤细胞会高效启动修复机制，修复受损DNA、逃避凋亡命运，从而降低治疗效果。生长停滞和DNA损伤诱导蛋白45A（GADD45A）作为DNA损伤反应的核心调控因子，通过抑制CDK1/2-cyclinB复合物诱导细胞周期停滞、激活JNK/p38 MAPK通路增强凋亡，从而增强肿瘤对化疗的敏感性。细胞周期与凋亡调控因子2（CCAR2）也能通过调控p53乙酰化参与DNA损伤介导的凋亡，且在非小细胞肺癌中被证实与顺铂疗效正相关。这两种蛋白共同构成了DNA损伤修复通路的关键节点，成为调控肿瘤化疗敏感性的重要“开关”。而如何通过调控这一“开关”逆转肝癌耐药，是本研究的核心探索方向。

本研究首次揭示TFPI2在肝癌中具有抑制肿瘤生长并增强靶向治疗疗效的双重作用。在机制层面，研究阐明了TFPI2通过激活BRCC3-CCAR2-GADD45A信号轴，介导DNA损伤修复通路的全新机制，进而提升肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。此外，研究首次发现虎杖苷（Polydatin）可靶向上调TFPI2表达，与索拉非尼协同发挥增敏效应，为肝癌的靶向联合治疗提供了新型靶点和治疗策略。

该研究首次将凝血相关蛋白TFPI2与DNA损伤修复关联，为理解肝癌耐药提供了全新视角。从临床价值来看，该研究确立了TFPI2作为增敏靶点的潜力，为解决索拉非尼耐药这一临床难题提供了切实可行的新方向。同时这一发现为肝癌化疗提供了老药新用的新方案—虎杖苷作为已获批的天然药物，安全性已得到验证，其与索拉非尼的联合治疗有望快速推进至临床研究，为更多肝癌患者带来生存获益。

原文链接：https://www.ijbs.com/v21p4629.htm