2023年12月，深圳市第三人民医院/国家感染性疾病临床研究中心卢洪洲教授团队在Bioscience Trends杂志上在线发表了为题为“Development of a novel cholesterol tag-based system for trans-membrane transport of protein drugs”的研究论文（DOI：https://doi.org/10.5582/bst.2023.01285）。团队构建了一种基于胆固醇标签（C-Tag）的新型跨膜转运系统，解决了大剂量蛋白质药物胞内（跨膜）转运的难题。该研究展示了C-Tag的跨膜转运系统对提高蛋白质药物胞内摄取和大剂量蛋白载入脂质载体的能力，跨膜转运C-Tag的发展为细胞胞浆蛋白递送和难治性疾病的药物胞内精准递送提供高效的体系，有利于推进蛋白质药物的个性化精准医疗。

活细胞中蛋白质的表达和调节对疾病进展中起至关重要的作用，对细胞坏死、能量代谢和蛋白表达相关细胞质靶点的探究是难治性疾病治疗的关键。蛋白质药物的胞质递送受到细胞膜阻塞、胞内隔离和溶酶体分解的阻碍，严重影响细胞质靶点探究，迫切需要开发高效的蛋白质药物递送系统，而传统递送方法存在潜在的细胞毒性和内吞蛋白失活等问题。因此，亟需发展新型的蛋白质药物递送系统，将生物活性的蛋白质药物跨膜递送到细胞质中，满足大剂量蛋白质填充进递送载体的需求。

研究将考马斯亮蓝分子与胆固醇偶联，发展了一种促进蛋白质跨膜转运的新型蛋白质递送标签（C-Tag）。该新型递送标签能够非共价锚定在蛋白质表面，促进蛋白插入细胞膜的脂质双分子层，从而介导药物进入细胞质或大型单层囊泡（LUVs）。C-Tag在跨膜转运方面具有三个优势，包括避免细胞内吞、维持细胞完整性、保持蛋白质生物活性。

相比于目标蛋白的自身跨膜转运，C-Tag不仅能够显著增强蛋白入胞能力（提高900倍以上），而且还能大大促进蛋白内化到以LUV中的能力（提高10倍以上）。这种基于C-Tag的新型跨膜转运系统，克服了已知的蛋白质跨膜转运技术难点，有望实现在细胞质蛋白递送和个性化精准治疗。

深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）／深圳国家感染性疾病临床医学研究中心卢洪洲教授、郑明彬教授和浅川哲也教授为本文共同通讯作者，深圳市第三人民医院副研究员赵鹏飞、深圳市萨米国际医疗中心副研究员宋硕及深圳市第三人民医院硕士生何卓俊为本文共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金、广东省高效重点领域专项项目、深圳市科技计划、深圳市自然科学基金、深圳市第三人民医院基金等项目的支持。

图1. 基于胆固醇标签的新型蛋白质药物跨膜转运系统