一、中国特色的肝癌分期及诊疗，更符合中国患者特点，造福广大中国肝癌患者

2022年基于中国具体国情及临床实践积累制定的《原发性肝癌诊疗指南》，更符合中国肝癌患者，适当扩大了肝癌手术切除及介入治疗的适应症。CNLC分期系统建议对Ia、Ib和IIa期患者以及部分IIb和IIIa期肝癌患者进行切除，包括多结节性肝癌和局晚期肝癌伴 静脉癌栓（PVTT）。同时，也强调了以手术为主的综合治疗策略，认为系统治疗和/或局部治疗可以为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供一定帮助。在中国，围手术期治疗尤其是转化治疗的探索是热点。

CNLC分期系统扩展了CNLC IIb期和IIIa以及部分IIIb期肝癌病例的TACE适应证。欧洲肝脏研究学会(EASL)和美国肝病研究会（AASLD）指南不建议TACE与靶向药物(MTA)联合使用。然而，《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》提倡MTA或免疫疗法联合TACE。在 方国家，TACE被认为是具有大血管侵犯肝癌的禁忌症，而CNLC分期系统建议对PVTT患者采用单独或联合其他疗法的使用TACE/肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗方案。

二、肝癌转化治疗助力肝癌“治愈”之路

转化治疗是中晚期肝癌病人获得根治性切除和 期生存的途径之一。其定义是将不可切除肝癌（外科学原因和肿瘤学原因）转为可切除肝癌，然后切除肿瘤。外科学不可切除的CNLC Ia期、Ib期、IIa期和外科学可切除的CNLC IIb期和Ⅲa期肝癌是潜在可切除肝癌，可探索采用多模式、高强度的治疗促其转化的治疗策略；对于外科学意义上的不可切除的 CNLC Ⅱb期和Ⅲa 期肝癌，建议遵循现行治疗规范采用循序渐进的治疗策略，兼顾治疗强度和治疗的安全性，如时机成熟也可切除。

转化治疗主要分为两个部分，一是针对肿瘤的转化治疗，方法包括系统治疗和局部治疗；二是针对肝脏组织的治疗，包括增加剩余肝脏体积和改善肝脏功能及抗病毒治疗。 静脉栓塞术和联合肝实质分隔和 静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)是增加剩余肝脏体积主要的治疗手段。ALPPS 具有更高的转化切除效率，但需警惕围术期并发症发生。在系统治疗方案选择上，最重要的考量因素是ORR和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解深度。仑伐替尼作为肝癌一线系统治疗药物之一，从数值上来说，其单药治疗较索拉非尼具有更高的ORR（18.8% vs. 6.5%）（RECIST v1.1），具有极大的转化潜力。目前开展的多项转化治疗研究中，TKI联合PD1单抗抑制剂作为转化治疗方案的转化切除率在15.9%~42.4%，但均是小样本研究，未来需要更进一步的探索。TACE在转化治疗中的作用已有许多探索，并获广泛认可，但需要警惕多次TACE造成的肝功能损害，影响手术的安全性。关于TACE联合靶向/免疫药物转化治疗的有效性和安全性已经在多个II期研究中予以证实。HAIC 治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好（ChildPugh A/B）的患者，化疗药物推荐FOLFOX方案，一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程，才能达到转化的机会。靶向和免疫治疗联合 HAIC可获更高的转化率。此外，放疗单独或者联合HAIC也被证实在合并有PVTT的患者中可以达到较好的降期转化手术的效果，但缺乏高级别的循证证据支持。

三、肝癌术后高复发率依然制约肝癌外科治疗进步

肝癌手术后复发率高，术后5年复发率可高达50%~70% 。为了全面及深入了解肝癌术后复发原因，国内开展了的一项多中心研究，其目的在于评估复发 险因素、模式以及复发后的生存情况。

在这项大规模多中心研究中，确定了与早期HCC患者根治性肝切除术后复发 险相关的独立因素。与既往研究一致，早期肝癌（BCLC 0/A期）根治性切除后的5年生存率和复发率分别为70.8%和43.7%（图2）。与术后复发相关的独立危险因素主要与术前AFP水平（＞400 ug/L）、肿瘤大小（直径＞5.0 cm）、卫星结节、多发性肿瘤和微血管侵犯等肿瘤特征有关。值得注意的是，早期肝癌患者根治性切除术后最常 的初始复发模式为肝内复发（87.3%）。仅有59.4%复发患者接受了挽救治疗。在接受治疗的一部分患者中，复发后的 期存活是可以实现的，平均复发后生存时间(RFS)为22.4个月。相较于复发 险相关的独立因素，与RFS相关的独立 险因素包括了术后不定期监测，初始肿瘤超过米兰标准，早期复发，复发肿瘤达 BCLC B/C期、非治愈性治疗等。文章将以上五个独立 险因素进行 险分层：0-1个 险为低 险，2-3个 险为中等 险，4-5个 险为高 险。低 险组患者5年PRS（复发后生存）率为64.2%，而中 险组和高 险组仅为8.3%和7.8%。以上五个 险因素中，对患者进行定期术后复发监测，以及接受复发后治疗是临床可执行的，且是患者复发后 期生存的重要因素。

深入分析肝癌患者术后复发的高危因素以及RFS的相关独立因素，有助于建立有效的 险模型，预测复发患者的生存，以及制定合理的术后复发监测策略和治疗方案。

四、探索肝癌预后生物标志物，促进肝癌精准治疗

近年来，免疫检查点抑制剂在癌症治疗中发展迅速，已批准用于多个肿瘤的治疗。但免疫单药治疗肝癌的有效率较低，无法满足患者的临床需求。寻找新的治疗靶点及探索新的联合治疗模式，成为肝癌治疗中的焦点。

LAG-3是常 的肿瘤免疫检查点之一，可抑制T细胞的活化和增殖，并通过调节其他免疫相关细胞功能，从而抑制免疫功能。FGL1是新发现的LAG-3的主要配体，在抑制 T细胞方面发挥重要作用。从生物信息学分析中我们可以观察到，与正常组织相比，不同肿瘤中FGL1的表达水平各不相同。而在肝细胞癌中，FGL1的表达与单核细胞和NKT细胞的浸润呈负相关。但是，FGL1在循环肿瘤细胞（CTC）中的表达及其在肝癌中的临床意义尚需要进一步探索。

基于以上背景，这项研究针对FGL1在循环肿瘤细胞（CTC）中的表达及在HCC中预后做了相关性的探索。研究结果显示，109例患者中有40例（36.70%）的CTC中检测到FGL1表达。根据CTC中FGL1表达的存在与否，分为FGL1表达阳性组和阴性组。FGL1表达阳性的患者中，晚期TNM分期和远处转移的患者占比较高。生存分析表明，FGL1阳性患者的预后明显比阴性患者差（图3）。这说明FGL1在CTC中的高表达与肝癌患者的不良预后呈正相关。此外，接受PD-1/PD-L1单抗免疫治疗的10例FGL1表达阳性患者中，8例对PD-1/PD-L1免疫治疗无效。提示FGL1表达阳性可能与免疫治疗耐受有关。

基于上述证据表明，FGL1在HCC中的表达与肝癌预后不良呈正相关，可作为一种新的预后生物标志物，为今后免疫治疗策略的应用提供依据。同时，该研究对HCC患者术后组织切片进行FGL1染色，分析了组织FGL1表达水平与CTC中FGL1表达水平之间的关系。结果显示，CTC FGL1阳性患者的样本组织FGL1水平显著高于CTC FGL1阴性患者。这表明CTC的FGL1水平可以反映原发性肿瘤中FGL1的表达。与组织样本相比，CTC的采集和检测具有简单、重复性好、创伤小的特点。未来，外周血检测CTC FGL1表达作为一个新的潜在免疫治疗靶点是值得期待的。当然，受限于样本量小等因素，该研究结果需要进一步探索验证。 

五、2021年底BCLC分期进行了第4次更新

TNM分期是实体肿瘤最常用的分期系统，然而，考虑到HCC的特殊性，HCC领域使用最多的分期系统是BCLC。因其不仅考虑肿瘤情况，还兼顾了肝功能和全身状况，且基于循证医学证据，给每个分期清晰地推荐了对应治疗方案。BCLC 分期系统自1999 年提出，很快成为了HCC领域最受认可的分期系统，其也是美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝脏病学会（EASL）的推荐分期系统。在中国，对BCLC分期我们也经历了从拒绝到接受的过程，中国HCC分期（CNLC）在BCLC分期系统的基础上做了优化，更符合国内诊疗现状和更适合乙肝相关HCC患者。

这次BCLC更新，患者分层更细，且根据最新治疗进展对晚期患者系统治疗方案推荐进行了更新。此外根据治疗中面临的现状提出了“治疗分期迁移（TSM）“，中期HCC“无法治疗性进展（UTP）“的概念。然而，结合目前诊疗中的问题，仍存在一些尚待完善的内容。

比如：BCLC分期将体力状态评分（PS）为1-2分的患者归为晚期HCC，并禁止肝切除。但在真实世界的临床实践中，PS，尤其是PS为1，通常不认为是HCC切除术的绝对禁忌症。此外，PS 0分和PS 1分之间存在明显重叠，患者报告的PS与医生报告的PS可能存在偏差， 因此，BCLC 0、A和B期的PS应更改为0-1，以更好地反映临床实践。

另外，BCLC分期系统未提及胆管侵犯或肝静脉侵犯，但这两种情况都是HCC特异但非罕 的表现。以往研究表明，尽管进行了治疗，但胆管侵犯或肝静脉侵犯患者预后与 静脉侵犯患者一样较差。因此，应补充这些特殊但非罕 的HCC表现，以填补更新版BCLC分期系统中的盲点。尽管目前在肝病学家、内科医生和外科医生之间，及在东 方临床医生间，存在着关于HCC管理的争议。然而，正如中国谚语“求同存异”，我们肝脏外科医生真诚地希望肝病学专家和内科医生能够倾听外科医生的声音，更加重视从真实世界临床实践中获得证据，从而最大限度地提高HCC患者的生存效益。

六、免疫治疗在HCC患者围移植期的可行性及面临的问题

HCC移植前应用ICIs：HCC桥接治疗。近年来，利用新辅助治疗对等待肝移植患者进行干预，有效地达到了减轻病情或延缓肿瘤进展的目的。一项单中心研究报道了2017-2020年期间，9例HCC患者肝移植前接受接受纳武利尤单抗治疗，其中8例受者为纳武单抗停药30 天内接受肝移植。移植后接受常规的免疫抑制剂。中位随访时间为16个月(范围为8-23个月)，未发生严重的同种异体排斥反应/失功、肿瘤复发或死亡，1例患者发生轻微急性排斥反应。此外，案例报道了1例HCC患者经纳武单抗治疗后肿瘤部分缓解，患者在停药6 周后进行了肝移植，1 年内患者恢复良好，无肿瘤复发或移植排斥反应发生。有案例报道一例不适合TACE治疗的晚期HCC患者，接受度伐利尤单抗治疗6个月后获得部分缓解，持续稳定缓解15个月后主病灶开始增大，后评估符合肝移植标准，终止度伐利尤单抗3个月后接受肝移植，未观察到移植后排斥反应，移植后无病生存期为24个月。有报道ICIs治疗导致多个不良事件，一般来说，毒性是可耐受和可逆的。然而，在肝移植中使用ICIs可能会由于免疫激活失调而导致较高的移植物失功能率，所以ICIs使用仍存在争议。目前报道的移植术前进行免疫治疗的患者，大多是将免疫治疗作为最终治疗，但意外发现肝癌对免疫治疗反应良好，才被纳入移植队列。后续的研究应综合考虑患者的肿瘤标志物、肿瘤对免疫治疗的反应性以及肿瘤形态学特点等，精准选择经免疫治疗降期后可安全进行肝移植的患者；第二，需要考虑如何选择免疫治疗的治疗窗和停药时间，因为可能影响患者预后，有学者建议在肿瘤控制良好的情况下，尽量保证术前停药时间＞30天；第三，术后免疫抑制治疗对急性排斥反应有重要的预防作用。在未来，移植肿瘤学家、移植团队(外科医生、移植肝脏学家和免疫学家)间更深入的合作可能会对最佳治疗方案的设计有益。

HCC移植后应用ICIs：HCC姑息治疗。此类研究较少，一项回顾性研究报道了14例接受ICIs治疗的肝移植患者，仅4例(28%)发生肝移植排斥反应，排斥反应的中位时间为免疫治疗开始后3周，对治疗有反应的4例患者存活时间从4到18个月不等。还有研究报道了19例肝移植后接受了ICIs治疗晚期恶性肿瘤的情况，21%患者疾病得到了控制，38%患者有移植排斥反应，支持ICIs用于肝移植后患者的治疗。

此外，研究对围移植期的一些问题进行了讨论：免疫抑制会影响ICIs疗效吗？理论上，免疫抑制剂的使用会影响ICIs在围移植期疗效，然而，多个研究报道类固醇、他克莫司的使用并不会拮抗ICIs的疗效；哪一类ICIs更安全：目前无证据支持在肝移植受体中使用特定的ICIs，药物选择需根据现有数据对相应肿瘤类型的有效性进行指导，才合理的；是否有必要进行肝活检筛选ICIs治疗人群？小型研究报道显示肝活检可能有助于排异反应的预后，评估预测一些肝移植患者ICIs治疗的反应。肝活检显示PD-L1表达水平高，可考虑在治疗方案中加入CTL4-抑制剂。然而，这一结论仍需更多临床数据验证支持；免疫与移植的间隔时间？最后一次免疫治疗与肝移植之间适当的时间间隔将支持移植前ICIs使用，理想时间尚未确定，有4-12周的报道。

总体而言，ICIs疗法在移植前患者的桥接治疗中有可耐受的副作用和良好的反应，相比之下，对于姑息治疗的移植后患者，现有研究数据已经打消了使用ICIs的禁忌。无论移植前还是移植后，器官排斥反应仍然是主要担忧，为缓解这些担忧，需要开展更多全球合作，探索ICIs在器官移植前后使用的安全性和有效性。

七、分子靶向免疫时代，晚期HCC转化治疗前景及面临的挑战

手术切除是HCC患者治愈的最佳机会，但也有相当一部分患者因诊断时为肿瘤晚期，伴有肉眼可 血管侵犯、肝内外转移，不适合切除。近期有研究报道了分子靶向和ICIs时代，晚期HCC术前转化治疗情况。

根据AASLD和EASL临床实践指南，肿瘤个数≥4个，有2-3个直径≥3cm的肿瘤，肉眼可 血管侵犯或肝外转移时，不适合手术治疗。然而，日本HCC临床实践指南未根据肿瘤大小或宏观血管侵犯排除手术切除指征，有限的肝外转移可能是手术切除的候选。日本近期公布的全国性调查报告显示，伴 静脉肿瘤血栓延伸至二级分支、一级分支和主干的患者，手术切除后5年总生存率分别为35.7%、30.5%和17.1%。显然，尽管手术候选人的选择很仔细，但手术切除这类晚期HCC的远期结果并不令人满意。

回顾性研究显示，TACE可能通过其肿瘤收缩效应提高晚期HCC的可切除性，然而，这种治疗策略对预后的影响尚不清楚，且缺乏前瞻性对照研究。自2019年以来，有8个案例报道和2项队列研究。其中一项队列研究报道，在107例接受靶向治疗不可切除的HCC肿瘤患者中，16例患者接受了转换手术，其中9例患者经过中位3.5个月靶向治疗后获得R0切除。9例患者mOS为11.0个月。另一项队列研究也报道了连续接受靶向药物和任意抗PD-1抗体药物联合治疗患者成功的转换手术。在60例初次不能切除HCC接受联合治疗患者中，9例患者接受了R0转换手术。中位随访72天后，观察到1例患者术后死亡，而其他8例患者中有7例存活，无肿瘤复发。鉴于这类研究不断增多，我国专家也制定了《基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识-2021版》。

在关于转化手术前系统治疗选择上，需要注意两个问题：药物治疗反应时间及转化手术前的无药间隔期。REFLECT研究，大部分患者接受仑伐替尼治疗中位缓解时间为8周，另有回顾性研究报道大部分患者在接受仑伐替尼治疗2周后即获得了部分缓解。而IMbrave 150研究中，阿替利珠单抗联合 伐珠单抗治疗中位缓解时间为12周，且有报道7个月才起效案例。

此外，对于“最初不可切除”指的是两种情况：技术上不可切除和肿瘤上不可切除。前者意味着肿瘤范围太大，无法安全治愈切除。在这种情况下，成功的切除需要肿瘤对全身治疗有一定程度反应；后一种情况意味着肿瘤在技术上是可切除的，但由于肿瘤处于晚期，前期手术的肿瘤学效用并不大。在这种情况下，开始全身治疗，并在确认肿瘤没有快速进展后尝试二次手术切除。目前对这两个术语的精确定义是困难的，因为在不同的国家和机构中，认为安全的肝切除范围以及认为可行的肿瘤进展范围是不同的，因此这些定义需要东 方医生在讨论后达成一致。但总体而言，系统治疗后的转化手术治疗是可行的。

八、耐药仍然是HCC免疫治疗面临的一大问题，近期对耐药机制的认识主要有哪些呢？对新药治疗开发有哪些启示？

过去二十年，免疫疗法在晚期人类癌症的治疗中取得了显著成功，特别是实体肿瘤。FDA已批准抗PD疗法用于治疗20多种实体肿瘤，该疗法不仅成为新的临床标准，且成为未来联合治疗的支柱。尽管取得了这些成功，但只有一小部分癌症患者从这种治疗中受益，在实体肿瘤的平均有效率仅有25%。高度多样化的耐药机制存在于肿瘤微环境中（TIME），并可能在损害免疫反应中发挥重要作用，导致抗PD治疗耐药性。因此，全面了解免疫耐药机制是提高免疫疗效和开发新免疫药物的关键。

近期一项研究探讨了免疫耐药的一种机制：适应性免疫抵抗（AIR）。肿瘤通过各种策略来适应并最终抵抗免疫攻击，统称AIR。第一个界定和治疗验证的AIR机制是在肿瘤中通过干扰素-γ选择性诱导PDL1，通过阻断PDL1与其受体PD1结合(抗PD治疗)已经使得部分晚期癌症患者缓解。根据AIR机制，预测抗PD治疗仅对TIME中表达PDL1且肿瘤被PD1+T细胞，尤其是CD8+T细胞浸润患者有效。根据TIME提出了四种肿瘤分型，以更好地定义免疫状态，预测肿瘤反应或抗PD治疗耐药性：PDL1-/ TIL-（I型）；PDL1+/TIL+（II型）；PDL1-/TIL+（III型）；和PDL1+/TIL-（类型IV），根据此分类，II型患者可能对抗PD疗法更敏感，而IV型患者由于无T细胞浸润可能对抗PD原发耐药。此外，研究显示抗PD疗法优于抗CTLA4疗法，因此多个研究将抗PD疗法与抗CTLA4、分子靶向药物、化疗联合应用，或可增强免疫治疗疗效。未来需开发靶向AIR的药物，进一步改善免疫治疗疗效。

另外一项研究也对肿瘤抗PD疗法耐药机制进行了探讨，主要包括：肿瘤用来挫败免疫攻击的免疫逃避机制，对抗PD疗法不太敏感的TIME。此外，还讨论了影响抗PD疗法反应的代谢、菌群和表观遗传学等新的解。

TIME中缺乏PD-1表达可能代表了TIME的直接耐药机制；PD-1主要存在于淋巴细胞，尤其是T细胞，TIME中T细胞缺失代表了另一种靶标缺失的耐药机制。50%以上晚期肿瘤细胞TIME中没有明显的肿瘤细胞浸润 (冷肿瘤)，因此克服T细胞排斥和增加T细胞浸润肿瘤是改善抗PD疗法的一个主要挑战。临床前模型中，T细胞介导的肿瘤特异性抗原(如新抗原)也可能对抗PD疗法至关重要，因此抗原缺失可能提示对抗PD疗法疗效较差；肿瘤细胞在抗原处理和递呈机制上可能存在缺陷，从而阻碍免疫系统监测到癌细胞内新抗原的能力；许多细胞因子和分泌免疫抑制因子，包括IL-8，在临床前模型和临床研究中显示可抑制抗肿瘤免疫；大多数证据表明肿瘤细胞代谢和免疫代谢在抗肿瘤免疫反应发展过程中的重要性来自临床前研究；微生物组在免疫系统发育以及疾病发病中发挥着关键作用，多个研究表明肠道微生物群可能影响对肿瘤免疫治疗的反应，因此免疫治疗过程中使用抗生素可能会影响免疫疗效。

-肿瘤免疫治疗的耐药机制复杂多样，目前对免疫治疗耐药机制的认识也仅为冰山一⻆，然而对包括AIR在内的多个耐药机制的认识，有助于筛选免疫治疗的获益人群，且对未来新药的研发提供了方向。

九、临床淋巴结阴性肝内胆管癌患者接受肝切除术时行充分淋巴结清扫的生存获益

淋巴结状态是肝内胆管癌 (ICC) 生存的重要预测因素，但临床淋巴结阴性 (cN0) 患者是否需要进行淋巴结清扫仍存在争议。本研究旨在确定充分淋巴结清扫能否改善接受肝切除术的 cN0 ICC 患者的 期结局。

对5家三级转诊中心接受根治性肝切除术治疗的 cN0 ICC 患者进行回顾性队列分析。基于术前数据计算倾向得分，用于生成稳定的逆概率处理加权 (IPTW)。比较了接受充分 (取出的淋巴结≥6个) 与不充分淋巴结清扫患者的总生存期和无复发生存期。通过 Cox IPTW 加权回归探索淋巴结清扫充分性与临床变量之间的相互作用。

该研究纳入了706例接受肝内胆管癌根治性手术的 cN0 患者，其中417例 (59.1%) 接受了充分淋巴结清扫。中位随访33个月后 (IQR：18-77)，中位总生存期为39个月 (IQR：23-109)，中位无复发生存期为23个月 (IQR：8-74)。根据最终淋巴结病理状态分层，与不充分淋巴结清扫相比，充分淋巴结清扫后的淋巴结阳性患者有更 的总生存期 (28个月 vs 23个月, HR = 1.82; 95%CI: 1.14-2.90; p = 0.023) 和无病生存期 (13个月 vs 9个月. HR = 1.35; 95%CI: 1.14-1.59; p = 0.008)。充分淋巴结清扫显著改善了不伴慢性肝病和未达晚期的肿瘤患者的生存结局 (孤立性肿瘤，肿瘤大小 < 5 cm，Ca19.9 < 200 U/mL)。

充分淋巴结清扫为最终病理检查发现淋巴结阳性的 cN0 患者提供了更好的生存结局，支持对于cN0肝内胆管癌患者手术治疗时常规进行充分淋巴结清扫。

十、仑伐替尼治疗肝细胞癌后行手术治疗的临床有效性

几乎没有关于接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者术后生存期的报道。本研究的目的是评估肝细胞癌患者接受仑伐替尼后手术治疗是否能提高总生存期。

这项回顾性研究的队列包括 55 例接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者。根据接受仑伐替尼+手术治疗后患者的状态将他们分为两组，比较两组的临床病理结果和预后，目的是确定总生存期的预测因素。

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