2022年神经学科研究领域取得了多个突破，部分研究处在实验室阶段，部分研究开始临床试验，可喜的是也有些研究成果开始对患者进行临床治疗。本文回顾2022年全球神经科学研究领域的十大重大研究进展，共同探索脑研究的未来道路。

1.Science：揭示人类大脑中特有的中间神经元网络

2022年6月来自德国的学者在国际顶级期刊《Science》报道，该团队使用三维电子显微镜对小鼠、猕猴和人类的脑皮层样本进行细胞类型组成和突触电路结构分析，研究表明人类的大脑内拥有一个独特的、更大的中间神经元网络。中间神经元其轴突和树突仅局限于一个脑区内，其主要功能包括调节特定脑区内的神经活动、抑制主神经元的兴奋性输入等。进一步研究显示这种抑制性中间神经元网络可以延长近期事件在神经元网络中的保存时间：扩大记忆效果，更长的记忆将帮助人类处理更复杂的任务，扩大推理能力等。这一新发现是人类对自身神经网络的重大研究成果，值得深入探索。相关研究结果于2022年6月在线发表在Science期刊上，论文标题为“Connectomic comparison of mouse and human cortex”。

2.静脉溶栓新星-替奈普酶

一项来自加拿大22个中心的随机对照三期临床试验将患者随机分配给静脉注射替奈普酶(0.25 mg/kg，最大25mg)或阿替普酶(0.9 mg/kg，最大90mg，然后将剩余的0.81 mg/kg输注60分钟)。结果显示: 802例替奈普酶组患者中296例(36.9%)，765例阿替普酶组患者中266例(34.8%)在90-120天的mRS评分为0-1。在安全性分析中，两组的24小时内症状性颅内出血率和90天死亡率均无统计学差异。结果提示在90天时，0.25 mg/kg 替奈普酶溶栓的功能结局不劣于标准剂量阿替普酶，甚至有优势的趋势，并且不增加颅内出血的风险。该实验纳入条件接近真实临床环境，为4.5小时内0.25 mg/kg 替奈普酶对缺血性卒中患者静脉溶栓提供了高质量证据。随着国际类似研究结果的发表，替奈普酶溶栓有效性及安全性证据不断积累，使得替奈普酶可能成为未来可期的溶栓新星。

3.长期累积高收缩压、脉压会导致痴呆升高

几十年来研究证据表明，血压升高与认知能力下降和老年痴呆症的发生之间存在关联。然而，很少有研究考虑到长期累积血压暴露影响。来自中国北京大学临床研究所的专家开展了相关研究，该研究项目使用了来自HRS（健康与退休研究）和ELSA（英国老龄化纵向研究）的数据。累积血压是用ELSA的第0波（1998-1999年）至第4波（2008-2009年）和HRS的第8波（2006-2007年）至第10波（2010-2011年）的测量值计算的曲线下面积。结果包括认知能力下降，发生痴呆和全因死亡率。结果显示：在年龄≥50岁的认知健康成人中，长期累积收缩压和脉压升高与随后的认知能力下降、痴呆风险和全因死亡率独立相关。而舒张压升高与认知能力加速下降呈显著负相关。故建议高血压患者需要努力控制长期收缩压和脉压，并维持足够的舒张压。

4. Science-科学家发现新型快速起效的抗抑郁药物

重度抑郁症（MDD）是最常见的精神障碍疾病，来自中国南京医科大学的学者设计了一种快速起效的抗抑郁药，该药物通过破坏中缝背核(DRN)中血清素转运体(SERT)和神经元一氧化氮合酶(nNOS)之间的相互作用起作用。DRN中SERT-nNOS相互作用的增强导致了抑郁样表型，该抗抑郁药通过增强前脑回路中的血清素信号，破坏SERT-nNOS相互作用，且通过增强前脑回路中的5-羟色胺信号传导产生快速起效的抗抑郁作用。进一步研究发现起关键作用的物质是一种小分子化合物ZZL-7，它在治疗2小时后产生快速的抗抑郁作用，且没有不良副作用。这种化合物或类似试剂，可能成为一种新的药物治疗重度抑郁症。

5.帕金森病无创深脑电刺激治疗新突破

一项来自韩国浦项科技大学的研究团队发表最新研究成果，该研究开发一种可用于刺激大脑深部组织的纳米颗粒，该纳米颗粒在聚焦超声作用下可释放一氧化氮，从而打开血脑屏障并进入脑实质，同时可由超声诱导产生压电效应，从而发出电流刺激多巴胺能神经元释放多巴胺，缓解PD模型小鼠的症状。同时研究者对小鼠血液样本、脑组织以及心、肝、肺、脾、肾等进行活检，并未发现该疗法具有明显的毒副作用。研究团队还探究该纳米颗粒打开血脑屏障的机制，研究发现BTNP–pDA–BNN6释放的一氧化氮可显著升高基质金属蛋白酶-9（MMP9）的表达水平，从而降解紧密连接蛋ZO-1，进而打开血脑屏障。该研究对防止血脑屏障永久性破坏可能造成的缺血性卒中、神经炎症和神经退行性疾病等至关重要。这种BTNP–pDA–BNN6纳米颗粒使非侵入性、安全地对脑内靶区实行电刺激成为现实，为帕金森病等神经退行性疾病有望迎来新疗法。

6.Science:发现镇痛的神经环路

已有研究显示健康成年人在经历疼痛刺激时播放音乐可缓解疼痛，此外在疼痛患者听音乐后也可在一定程度上减轻疼痛。2022年7月来自中美两国的研究团队发现，在小鼠中，声音的镇痛效果取决于相对于环境噪声的低(5分贝)信噪比(SNR)。通过病毒追踪、微内窥镜成像和多极电极记录技术对小鼠的记录显示，低信噪比声音抑制了从听觉皮层(ACxGlu)到丘脑后核(PO)和腹后核(VP)的谷氨酸输入。光遗传或化学遗传抑制的ACxGlu→PO和ACxGlu→VP电路分别模拟了低信噪比声音诱导的炎症后爪和前爪镇痛。人工激活这两个回路消除了声音引起的镇痛作用。研究通过解释听觉系统在疼痛处理中的作用，揭示了声音促进镇痛的皮质丘脑回路，即音乐缓解疼痛可能通过促进内源性多巴胺或阿片肽类物质实现的。

7. 个性化脊髓治疗使完全瘫痪患者恢复运动功能

2022年2月Nature Medicine发表了一篇题为Activity-dependent spinal cord neuromodulation rapidly restores trunk and leg motor functions after complete paralysis的论著，为脊髓损伤瘫痪患者提供了一种可迅速恢复运动功能的脊髓电刺激系统。该治疗系统使用电刺激重新激活脊髓神经元，并获得在脊髓损伤瘫痪患者身上有效工作的证据。三名完全感觉运动瘫痪患者测试了该技术，在一天之内，特定活动的刺激计划使这三个人能够站立、行走、骑车、游泳和控制躯干运动。该研究首先通过外科手术将新的导线植入到瘫痪者的脊髓上，之后将两个小遥控器连接到瘫痪者的助行器上，并将它们无线连接到一台平板电脑上，平板电脑再将信号转发到该瘫痪者腹部的起搏器。起搏器反过来将信号传递给植入的脊髓导线，刺激特定的神经元，从而使瘫痪者行走。这项研究在一天内取得的进展是惊人的，而且之后几个月的效果更令人兴奋。更重要的是，由于这项技术是微型化的，患者不仅局限于实验室内，更可以在户外进行训练。现该三名实验患者遵循本研究训练方案，能够恢复肌肉质量，独立地四处走动，并参加社交活动。目前，该研究团队计划将该研究发现转化为真正的治疗方法，从而改善全世界成千上万瘫痪者的生活。

8. 大面积急性脑梗也应该及时进行血管内治疗-大面积脑梗首添机械取栓证据

急性缺血性卒中的血管内治疗一般在大面积梗死的患者避免使用，近期来自日本的学者的一项多中心、随机的临床试验涉及大脑血管闭塞和影像学上的大面积脑卒中患者。该研究入组203例伴有前循环大血管闭塞的大面积梗死患者。90天随访显示，血管内治疗组mRS评分0-3分的患者比例为31%（31/100），而药物治疗组为12.7%（13/102）。血管内治疗组的脑出血发生率为58%（58/100），药物治疗组为31.4%（32/102）（P<0.001）。血管内治疗组和药物治疗组的症状性颅内出血发生率及死亡率相似。研究表明对于ASPECTS评分3-5分的大面积脑梗死患者，血管内治疗比单纯药物治疗有更好的功能预后，但也会增加出血风险。该试验打破了大梗死核心取栓的禁区，更多类似患者将可能通过取栓治疗获益。

9.肠道菌群与帕金森病发病密切相关

一项来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究发现，帕金森病患者的肠道微生物群组成普遍失衡，这些肠道微生物群参与了帕金森病发病的多个途径。研究团队对直接从帕金森病患者（490人）和健康对照组（234人）的粪便微生物组进行了宏基因组学分析，发现其中84种（33%）与帕金森病相关。在这84种与帕金森病相关的肠道微生物中，55种在帕金森病患者的肠道中丰度异常高，这表明帕金森病患者普遍存在肠道微生物失衡。在帕金森病患者中，齿双歧杆菌丰度增加了7倍，粘性放线菌丰度增加了6.5倍，变形链球菌丰度增加了6倍。这项研究建立了迄今为止最全的帕金森病肠道微生物组大型数据库，这一数据库将免费公开以促进科学交流。这项研究证明了帕金森病患者中普遍存在肠道微生物失衡，这种失衡为帕金森病等神经退行性疾病创造了环境。随着样本量的增加，以及其他研究团队进行的宏基因组研究，将会有更多信息被揭示。预计在不久的将来，将用于更多工具和分析能力以探究帕金森病的异质性，寻找生物标志物，深入研究其起源和发展，并通过调控微生物组来预防、治疗和阻止帕金森病的发生发展。

10.跑步运动-改善帕金森病的新方法

近期由美国拉什大学医学中心领衔的研究团队在Cell Reports期刊上发表了一项研究成果。他们首次发现了规律的跑步训练，可以延缓帕金森病小鼠模型的病理进展和运动表现。在实验过程中，研究人员将所有帕金森病模式小鼠随机分成两组，一组进行为期两个月的跑步机训练，另一组作为对照组不进行跑步训练。两个月后进行组织学和行为学检测。实验结果表明，跑步训练可以抑制α-Syn在A53T小鼠黑质中的病理性传播。具体来说，他们发现规律的跑步训练能够延缓α-突触核蛋白（α-Syn）在小鼠大脑中的扩散，并保护黑质多巴胺能神经元。跑步训练或药物介导的PPARα激活，可能有助于预防α-Syn病理扩散和相关神经元变性。该团队的这个研究给帕金森病及其他神经退行性病患者延缓病情进展和提高生活质量带来了全新的希望。

参考文献：

1.Sahil Loomba, Jakob Straehle, Vijayan Gangadharan,et al. Connectomic comparison of mouse and human cortex. Science, 2022, Jul 8;377(6602):eabo0924. doi: 10.1126/science.abo0924.

2.Menon BK, Buck BH, Singh N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2022;400:161-9.

3.Chenglong Li, Yidan Zhu, Yanjun Ma,et al. Association of Cumulative Blood Pressure With Cognitive Decline, Dementia, and Mortality. Am Coll Cardiol, 2022 Apr 12;79(14):1321-1335. doi: 10.1016/j.jacc.2022.01.045.

4.Nan Sun, Ya-Juan Qin, Chu Xu,et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science,2022 Oct 28;378(6618):390-398. doi: 10.1126/science.abo3566.

5.Kim T, Kim HJ, Choi W, et al. Deep brain stimulation by blood-brain-barrier

crossing piezoelectric nanoparticles generating current and nitric oxide under focused ultrasound.Nat Biomed Eng, 2022 Dec 1. doi: 10.1038/s41551-022-00965-4.

6. Wenjie Zhou, Chonghuan Ye, Haitao Wang, et al. Sound induces analgesia through corticothalamic circuits. Science,2022 Jul 8;377(6602):198-204. doi: 10.1126/science.abn4663.

7. Andreas R, Salif K, Robin D, et al. Activity-dependent spinal cord neuromodulation rapidly restores trunk and leg motor functions after complete paralysis. Nat Med, 2022 Feb;28(2):260-271. doi: 10.1038/s41591-021-01663-5.

8. Yoshimura S, Sakai N, Yamagami H, et al. Endovascular therapy for acute stroke with a large ischemic region. N Engl J Med 2022;386:1303-13.

9.Wallen ZD, Demirkan A, Twa G, et al. Metagenomics of Parkinson's disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms. Nat Commun,2022 Nov 15;13(1):6958. doi: 10.1038/s41467-022-34667-x.

10.Dutta D, Paidi RK, Raha S,, et al. Treadmill exercise reduces α-synuclein spreading via PPARα. Cell Rep,2022 Jul 12;40(2):111058. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111058.