甲状腺癌( thyroid cancer，TC )是世界上常见的恶性肿瘤之一, 根据临床和病理学分型可分为分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌。虽然TC患者病死率仅为0.40/10万,但其发病率在全球恶性肿瘤中位列第9 ,值得关注。通过对国内外TC临床研究的高频主题词进行聚类分析,发现在过去二十年间,学者们对TC的临床研究聚焦于暴露因素、诊断评估、手术及靶向治疗等方向,现将其中的主要热点问题做一讨论。

一．发病率及危险因素的研究与探索

目前TC经典的致病相关因素是胚胎和未成年阶段放射及核物质暴露。于2021年发表在柳叶刀子刊的一-项对北欧人群母体健康、胚胎和围产期暴露与后代TC风险研究的结果提示:胚胎暴露,特别是与母体甲状腺疾病有关的暴露,如母体甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺肿及良性TC均可以增加后代患TC的风险。新近受到关注的女性激素也可能诱发TC。女性TC的全球发病率是男性的3倍,有证据表明这一差异可能与女性体内的激素水平有关。近期韩国的一项研究评估了7.9 万例患者在子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术与随后的TC风险之间的关联,发现手术组女性患TC的风险增加,提示雌激素水平突然下降可能是TC发病的致病相关因素之一。

以往认为孕激素的改变可能会刺激TC的生长,而近期的一项研究提示,妊娠不影响分化型TC伴肺转移患者的预后。另外,超重和肥胖、夜间光照、双酚A及手机射频辐射等致病相关因素可能提高TC发病率的证据也在持续增加。TC的过度干预是目前备受关注但仍充满争议的热点之一。2020 年,法国里昂国际癌症研究机构对来自四大洲26个国家的TC发病率与过度干预之间的影响进行了分析,发现随着TC筛查和超声检查技术进步,过度干预是TC发病率升高的主要危险因素。这不仅增加了患者的心理负担以及不必要的卫生经费支出,还可能会使健康个体变为患者,接受服.用甲状腺激素等终身治疗。基于学者们对TC过度干预带来的不良影响和多数TC恶性程度较低的认识加深,目前包括梅奥诊所和纪念斯隆-凯特琳癌症中心在内的全球多家顶级医院以及TC主流指南建议，不要对极小的或无明确可疑特征的甲状腺结节进行活检,以及在非高危无症状人群中进行TC筛查,对于细胞学诊断可疑的结节可进行Tg洗脱液或Braf等分子检测,同时倡导对微小癌进行积极检测而非手术。有证据表明,自2015年美国甲状腺学会指南修订以来，美国的TC总体发病率显著下降,这反映了过度干预的趋势可以逆转。但是对于微小癌等行非手术观察是否能使患者获益仍缺乏相关的循证学的依据,因此仍需要更多的研究进行密切监测。

二、影像学评估在TC诊断中的作用研究

目前，TC的影像学检查方法有传统超声(US) CT. MRI等, US因其对甲状腺结节( <2 cm )的敏感性最高而成为TC诊断与随访的首选。另外超声弹性成像(UE )超声造影(CEUS )及超声引导下细针穿刺细胞学检查( US-FNA )等超声新技术的应用进一步提高了TC的诊断准确率。

2020年,韩国甲状腺放射学会发布了US在甲状腺疾病中的临床应用指南，为US在甲状腺疾病中的临床应用提供指导。国外学者在借鉴乳腺BI- RADS分级的基础上,首先提出甲状腺影像学报告及数据系统( TI- RADS ) ,以减少人为的诊断差异提高诊断一致性。TI- RADS分类有多个学会指南版本,它们的差异主要体现在诊断性能及活检阈值上。根据2019年的一项meta分析中得出的结论,在五种常见的来自欧美及韩国学会的TI-RADS分类中,美国放射协会发布的ACR- TIRADS在选择需要FNA的结节时具有更好的表现。在国内大多数机构中最常使用的超声评估方法为C-TIRADS ,因其在应用过程中省略了数学计算,在使用上较ACR-TIRADS更为便捷。另外,在使用ACR-TIRADS分类方法时,对具有可疑恶性超声特征的甲状腺结节, -般需行US-FNA后再制定进一步的诊疗方案,而C-TIRADS的结节分类结果可为尚未开展US- FNA的医疗机构决定是否手术治疗提供参考,更符合中国国情。目前,在US及TI-RADS分类评估的基础上,联合UE、CUES及US-FNA多种超声方法诊断TC的研究同样值得关注,以期提高TC术前的确诊率，最大限度地降低由误诊带来的创伤性检查和治疗。

三、手术范围及放射性碘治疗的争议

TC颈部淋巴转移的第一站通常为中央区,其转移率为21.2%~64.1%。在甲状腺乳头状癌( papillary thyroid carcinoma, PTC )中,对于术前已明确有颈部淋巴结转移的患者,行中央区淋巴结清扫( CLND )在国内外学者中已达成共识。但对术前或术中检查未发现中央区淋巴结的cN0期患者是否行预防性CLND这- -问题目前仍存在争议。国内学者的主流观点认为,在有技术保障的前提下,对cN0期PTC患者可行病灶同侧CLND ,而2015版美国甲状腺协会指南指出预防性CLND不能改善患者长期生存率,还有可能增加并发症的发生。2020年瑞典的最新研究数据显示,CLND是导致永久性甲状旁腺功能低下的危险因素。因此,何种术式对于cN0期PTC患者获益最大仍需长期、多中心的术后患者随访数据的收集,以及大量前瞻性研究予以证实。对于残留复发性TC手术的适应证及手术范围尚无统一标准。国内李小毅团队认为,在手术达到RO切除的患者将获得更好的疾病无复发生存,其5年完全缓解率和无病变复发或持续生存率分别为68.8%和74.4%。在放射碘治疗( RAI )的应用中,研究学者对RAI对患者的生存获益及生活质量影响较为关注。有国内学者建议将RAI精准应用于已发生远处转移但年轻并且具有良好或中度

分化的TC患者,对于低度分化的肺转移TC患者可能会改善其生存率,对于有肝、骨、脑转移的TC患者则无生存获益。在RAI治疗对女性卵巢功能和生育能力的影响方面有meta分析显示，RAI后的第1年出现月经不调的情况为12% ,约有8%~ 16%的患者经历了闭经,另外RAI治疗与长期不孕症和新生儿死亡率无关。

四、人工智能( AI)助力TC的诊断与决策

随着临床大数据的积累与计算机算法的成熟,使AI与临床的深度融合成为可能。近年来AI已被应用于医学影像分析协助医生在就诊时提供最好的诊断和治疗建议。早在2013年国内即开展了AI用于甲状腺结节超声图像的辅助诊断相关研究,截至2019年底,相关文献已有19篇,其中12篇文章来自国内学者。2019 年柳叶刀子刊的一项多中心回顾性研究表明，与一组熟练的放射科医生相比,可以模拟人脑进行分析学习的深度神经网络在超声图像中识别TC患者显示出类似的敏感性和更高的特异性。郭天南等使用AI技术对近干例甲状腺结节患者的蛋白质组数据进行分析,发现了14个能够鉴别TC的关键性蛋白质组合,这些组合构成了判断甲状腺结节良恶性的模型。另外，该团队用来自国内多个中心提供的288个甲状腺石蜡切片和64个US-FNA样本对该模型进行验证,其准确率高达90%。此类研究为提高临床医生诊断TC的效率并减少不必要的穿刺，或对US-FNA结果不确定的结节提供了一种辅助诊断新方式。不过，在一项最新的研究中显示, AI辅助诊断存在潜在性的伦理风险,当超声医生与AI 诊断建议不一致时,有半数医生对诊断进行了修改,但是其中25%的诊断经病理证实为错误修改。因此，对于AI技术在临床实践中的角色与定位需要在未来行进一步探索。

五、分子靶向药物为TC患者带来希望

对于无法接受外科治疗的TC患者,因缺乏有效的全身治疗手段,其总体生存期非常有限。随着TC分子生物学研究的深入, TC的靶向治疗有望在未来成为碘难治性分化型甲状腺癌和难以手术的晚期TC患者的标准治疗选择。目前美国食品药品管理局已批准索拉非尼、乐伐替尼、凡德他尼及卡博替尼等酪氨酸激酶抑制剂用于晚期TC的治疗,对于普雷替尼、司美替尼等新药也开展了I期临床试验。此外, 仑伐替尼( JXHS1900157/8 )以及拥有国内自主知识产权的安罗替尼( CXHS1900040/1/2 )也在近期于国内获批上市用于治疗TC.由于大多数TC对放化疗不敏感, 靶向治疗药物的出现可能成为TC新辅助治疗的使用药物之一，使TC患者癌灶缩小,从而创造保护性根治性手术的机会。

目前已有数篇有关靶向药物对晚期TC行新辅助治疗的个案报道,这些患者在接受了新辅助靶向治疗后甲状腺肿瘤病灶明显缩小并且症状均有所缓解。另外,利用靶向药物联合免疫疗法,如达拉非尼+曲美替尼+派姆单抗作为术前新辅助治疗有BRAF突变的甲状腺未分化癌患者表现出了巨大的潜力。对于在2019年美国临床肿瘤学年会上公布的一种口服、强效、高选择性的小分子选择性RET抑制剂BLU-667 ( NCT03037385 )同样值得期待。

总之，近年来国内外对TC临床研究在上述方面取得了显著进展。笔者认为,对于国内TC临床研究未来的发展需聚焦国际热点，如进行TC术的标准制定以及开展超声诊断研究等,加强与国外TC专家的互访与合作,更多地参与到国际多中心临床试验中,利用我国TC患者基数庞大的优势并结合AI系统,着手建立基于医学大数据的TC专病互联网数据库平台,力争并完全有条件在国际TC研究领域位居前列。