1、通过秀丽隐杆线虫研究TMC-1复合体的结构、功能来阐明内耳听力形成的机械感觉转导机制

听力传导的机械能转换为电能是听力形成的基础，然而，关于机械感转导受体和机械感转导复合体的分子组成、结构和机制等问题仍悬而未决。2022年10月12日由美国俄勒冈健康与科学大学等机构的科研人员在Nature杂志发表的“Structures of the TMC-1 complex illuminate mechanosensory transduction”对此进行了解答。

通过研究同是利用机械感转导复合物感知触觉刺激的动物——秀丽隐杆线虫，Hanbin Jeong等人从秀丽隐杆线虫中分离到的原生跨膜通道样蛋白1 (TMC-1)机械感觉转导复合物的单颗粒冷冻电镜结构, 可见双重对称复合体是由两个副本组成，每个副本包括形成孔隙的TMC-1亚基、钙结合蛋白CALM-1和跨膜内耳蛋白TMIE。CALM-1与TMC-1亚基的细胞质表面有广泛的接触，而单通道TMIE亚基位于复合物的外围，像手风琴的把手一样稳定。复合物的子集另外包括与CALM-1亚基结合的单个arrestin样蛋白，arrestin结构域蛋白（ARRD-6）。单粒子重建和分子动力学模拟显示了机械感转导复合物如何使膜双层变形，并表明了脂质-蛋白质相互作用在机械力传导至离子通道门控机制中的关键作用。单粒子重建和分子动力学模拟显示了机械感觉转导复合体如何使膜双分子层变形，并提示了脂蛋白相互作用在机械力转导到离子通道门控机制中的关键作用。

该研究阐明了机械感转导复合体的组成、结构以及复合体的膜相互作用，并提出了通过直接蛋白质相互作用和通过膜双分子层来控制离子通道孔的机制。

2、SOX9和SOX10通过独立和协作机制控制内耳的液体稳态

内淋巴系统损伤是耳聋的常见原因。SOXE转录因子SOX9和SOX10对于调节祖细胞的分化以及离子转运蛋白和离子稳态通道的表达至关重要。SOX9和SOX10的突变可导致机体耳聋相关的综合征，但机制尚不清楚。香港大学生物医学学院等机构的研究人员最近发表在Proceedings of the National Academy of Sciences上的题为“SOX9 and SOX10 control fluid homeostasis in the inner ear for hearing through independent and cooperative mechanisms”的研究报告揭示了SOX9Y440X通过内淋巴囊/导管和耳蜗中的不同机制导致耳聋。

该研究首先建立一个由SOX9Y440X突变引起的campomelic dysplasia(一种病因不明的耳聋综合征)小鼠模型，该突变截断了反式激活域，但保留了DNA结合和二聚化的完整性。在Sox9Y440X/+杂合子的内淋巴囊发育过程中，Sox10和对离子稳态重要的基因被下调，并且祖细胞发育持续，导致成熟细胞减少。Sox10杂合缺失突变体也显示内淋巴囊/导管祖细胞的持久性。相比之下，SOX10在早期Sox9Y440X/+突变耳蜗中保持其表达。后来，在出生后的血管纹中，SOX9Y440X的显性干扰与SOX9和SOX10在抑制水通道水通道蛋白3表达方面的正常合作有关，从而导致内淋巴积水。该研究表明，对于内耳内淋巴系统的功能，SOX9调节Sox10，根据细胞类型和靶基因，它独立于Sox10或与Sox10协同工作。SOX9Y440X可干扰两种SOXE因子的活性，根据细胞/基因背景，产生的效应可分为单倍性/亚型或显性阴性。这种转录因子伙伴关系破坏的模型可能适用于影响0.3%新生儿的先天性耳聋以及其他综合征疾病。

3、快速眼动睡眠的分期及皮层调控机制

快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠是一种大脑高度活跃、眼球快速移动的特殊睡眠状态，因其常伴随着生动的梦境，也被称之为梦境睡眠。然而，我们仍未理解人为什么会做梦，梦境中活跃的大脑活动有何生物学意义？

中科院脑科学与智能技术卓越创新中心的刘丹倩研究组通过对小鼠的大脑皮层活动进行高时空分辨率的大规模检测，从全局的视角来研究REM睡眠调控和大脑皮层活动之间的关系。研究发现小鼠压后皮层是REM睡眠中大脑皮层活动的核心，其选择性地激活并特异性地起始了跨脑区传播的钙波。在研究人员观察REM睡眠期的小鼠行为时，意外地发现除了间歇性的快速眼动之外，还有着持续的丰富面部运动。基于此发现，研究人员首次定义了REM睡眠的分期——安静期和活跃期，并发现REM睡眠总是从安静期过渡到活跃期。结合双光子成像、机器学习算法和光遗传学等手段，进一步明确了压后皮层的二/三层神经元在REM睡眠分期的编码和调控中的重要作用。

4、慢性鼻窦炎伴鼻息肉的生物靶向治疗

国内外的相关研究均显示嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症是CRS患者复发的重要危险因素。以嗜酸粒细胞性炎症和2型炎症为特征的CRSwNP患者，局部组织有高水平的免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig)E及白细胞介素（IL)-5、IL-4和IL-13,常伴有外周血嗜酸粒细胞增多。近期，针对常规抗炎和手术治疗效果不佳的难治性CRSwNP患者，靶向2型炎症的生物制剂不断被研发，抗IgE单克隆抗体－奥马丽珠单抗、抗IL-4受体α(IL-4 receptorα,IL-4Rα)单克隆抗体－度普利尤单抗、抗IL-5单克隆抗体－美泊利单抗和抗IL-5受体α(IL-5 receptorα,IL-5Rα)单克隆抗体－贝那利珠单抗的II期临床研究数据相继发表。奥马丽珠单抗、度普利尤单抗和美泊利单抗已被美国或欧盟批准临床用于治疗重度难治性CRSwNP患者。虽然上述单克隆抗体治疗CRSwNP在我国尚未被批准，但可用于合并哮喘或特应性皮炎的难治性CRSwNP患者，而且多种类似的国产化生物靶向制剂正处于临床试验阶段。相信在不远的将来，我国CRS的临床综合治疗将步入生物治疗时代，耳鼻咽喉头颈外科临床医生有必要了解CRS生物治疗药物的选择、效果、不良反应和疗效评估等内容。

目前这项研究成果由Cecelia.Damask发表在AmJRhinol Allergy。

5、老年人嗅觉功能与脑体积和神经认知功能变化之间的关联

嗅觉是最古老的感官，嗅觉功能障碍与今后认知功能的下降具有一定的联系。事实上，嗅觉减退往往是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）最早出现的症状之一。2022年12月Qu Tian团队在Neruology杂志发表重磅研究，探究了嗅觉功能与脑体积和神经认知功能变化之间的纵向关联，

本研究为老龄化纵向研究，参与者的嗅觉功能采用Sniffin’ Sticks辨别测试进行评估，脑体积采用MRI横断面数据，部分患者使用了回顾性脑部MRI检查结果。神经认知功能测试结果，可被分为认知功能正常、认知功能受损和痴呆。结果显示认知功能受损和痴呆的参与者气味辨别测试得分比认知功能正常的参与者更低。较高的气味辨别测试得分与部分额叶（眶额叶、脑岛）、颞叶（颞中回、颞下回、内嗅皮质、杏仁核、海马）和其他区域（丘脑、后扣带回、胼胝体、枕叶白质）的体积在横断面上呈正相关，排除认知受损或痴呆出现及之后的数据后，这些横断面数据上的关联大多数仍然具有统计学意义。将基线与回顾性脑MRI测得的脑体积相比，较高的气味辨别测试得分与脑室体积更缓慢的增加，以及部分额叶（额中回、眶额叶、岛叶、中央前回）、颞叶（颞中回、颞上回、颞下回、内嗅皮质、海马旁回、杏仁核、梭状回、海马）和丘脑的体积萎缩更缓慢相关。排除认知受损或痴呆出现及之后的数据后，一些回顾性的纵向关联减弱，而嗅觉与脑室体积和部分颞叶（内嗅皮质、海马旁回、杏仁核）、丘脑体积的纵向关联仍然显著。较高的气味辨别测试得分与其他所有的神经认知功能成绩呈正相关，且排除认知障碍或痴呆出现及之后的数据后，这种关联仍然显著。

通过对回顾性神经认知功能的数据进行分析，研究人员同样发现较高的气味辨别测试得分与精神状态（简明精神状态量表[MMSE]）、记忆力（加州言语学习测验[CVLT]：即时回忆、长延迟自由回忆）、语言（波士顿命名测验）、注意力 (连线测验A部分[TMT-A])、处理速度（数字符号转换测验[DSST]）和动手灵活性（优势和非优势手钉板测试）能力下降更缓慢相关。排除认知障碍或痴呆出现及之后的数据后，嗅觉功能与CVLT即时回忆、TMT-A和非优势手钉板测试成绩的纵向关联仍然显著。

总的来说，具有更好嗅觉功能的老年人，其内嗅皮层、海马以及额叶、颞叶其他脑区的脑萎缩更缓慢，且记忆力等神经认知功能下降也更为缓慢。而将那些认知功能障碍的患者数据去除后，这种关联则部分被削弱，这表明嗅觉功能与脑体积和神经认知功能之间的纵向关联在认知功能障碍患者中更为明显。

6、单克隆抗TSLP抗体tezepelumab可提高皮下过敏原免疫疗法（SCIT）的疗效

过敏性鼻炎显著影响了人们的生活质量。既往研究已经证明胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）在过敏反应的启动和持续中起着核心作用。2022年10月美国学者Jonathan Corren在免疫学领域国际著名杂志<The Journal of Allergy and Clinical Immunology>发表了上发表了一篇文章， 评估了人类单克隆抗TSLP抗体tezepelumab是否能提高皮下过敏原免疫疗法（SCIT）的疗效，并促进过敏性鼻炎患者耐受性的发展。引起了耳鼻咽喉科学术领域的广泛关注。该研究结果发现，在第52周，与单用SCIT相比，接受tezepelumab加SCIT的患者NAC诱发的总鼻腔症状评分（TNSS）（以曲线下面积和鼻腔过敏原挑战后第1小时的峰值评分计算）显著降低。在第104周，即停止治疗1年后，主要终点 TNSS AUC 0-1hr在tezepelumab加SCIT组与单用SCIT相比没有明显差异，而TNSS峰值0-1h在接受联合治疗与单用SCIT相比则明显降低。鼻腔上皮样本的转录组学分析表明，用SCIT加tezepelumab联合治疗，可引起与2型炎症有关的基因网络持续下调，这与NAC反应的改善有关。因此，该研究结果提示，单克隆抗TSLP抗体tezepelumab可提高皮下过敏原免疫疗法（SCIT）的疗效。

7、中国医学科学院北京协和医学院团队：派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗含铂化疗失败后复发或转移的头颈部鳞状细胞癌的2期研究数据 

派安普利单抗是一种新型的人免疫球蛋白G1（IgG1）抗程序性细胞死亡受体1（PD-1）抗体。通过修饰可结晶片段以避免FcγR结合，完全消除了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用的影响。

ALTN-AK105-II-01（NCT04203719）是一项单臂、多队列、多中心2期研究，旨在探索派安普利单抗联合安罗替尼（一种同时抑制血管生成和肿瘤细胞增殖的多激酶抑制剂）在治疗各种晚期癌症中的疗效和安全性。在此，研究报告了队列1研究中复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者（pts）的结果。 

符合条件的患者经组织学确诊为R/M HNSCC，且至少有一线铂类化疗方案失败。其他入组标准包括年龄大于或等于18岁，ECOG PS 0-1，既往未使用抗血管生成药物或免疫检查点抑制剂治疗。患者接受派安普利单抗200mg静脉注射d1，并口服安罗替尼12mg，每天一次，每3周d1~d14，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。 

从2020年6月1日至2021年11月22日，中国8个中心共38例受试者入组。原发肿瘤的部位包括口腔（15/38，42.9%）、口咽（6/38，15.8%）、下咽（4/38，4.5%）、喉（10/38，26.3%）和其他（3/38，7.9%）。截至2022年1月6日（数据截止），研究达到了主要终点，即13例患者达到部分缓解（PR），ORR（首次缓解后至少4周确认）为34.21%。14例患者达到持续至少4周的疾病稳定（SD），DCR为76.32%。在中位随访6.96个月后（95%CI，4.40~8.80），17例患者中观察到PFS事件，中位PFS为8.35个月（95%CI，5.45~13.11）。6个月时的PFS率为62.5%。9例患者死亡，未达到中位OS（95%CI，9.43~NE）。有肿瘤缓解的患者未达到中位DoR（95%CI，2.37~NE）。89.47%的患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），39.47%的患者发生了3级或以上的TRAEs。最常见的TRAEs是高血压（28.95%）和甲状腺功能减退（28.95%）。 

在标准一线治疗失败的R/M HNSCC患者中，联合使用派安普利单抗和安罗替尼显示出有希望的疗效和可控制的毒性。需要进一步研究。

8、无细胞HPV DNA提供HPV相关头颈癌的准确和快速诊断

HPV相关头颈部鳞状细胞癌（HPV+HNSCC）是最常见的HPV相关恶性肿瘤，发病率持续增加。目前HPV+HNSCC的诊断方法依赖于组织活检、组织形态学评估和p16 IHC间接检测HPV。这种方法具有侵入性，并且具有不同的敏感性。哈佛医学院麻省总医院的Giulia Siravegna教授等人研究发现了一种液体活检的方法更为便捷地检测头颈部HPV相关肿瘤，文章发表在Clinical Cancer Reaserch.

该研究对140名受试者（70名病例和70名对照）进行了前瞻性观察研究，以验证HPV+HNSCC的非侵入性诊断方法与标准方法相比具有更高的诊断准确性、更低的成本和更短的诊断间隔的假设。采集血液，处理循环肿瘤HPV DNA（ctHPVDNA），并用定制的ddPCR分析法分析HPV基因型16、18、33、35和45。计算标准临床检查的诊断性能、成本和诊断间隔，并与使用ctHPVDNA结合横断面成像和体检结果的无创方法进行比较。

研究结果显示ctHPVDNA检测HPV+HNSCC的敏感性和特异性分别为98.4%和98.6%。使用ctHPVDNA和成像/物理检查的复合无创诊断的敏感性和特异性分别为95.1%和98.6%。这种非侵入性方法的诊断准确率显著高于标准护理（Youden指数0.937 vs.0.707，P=0.0006）。非侵入性诊断的成本比标准临床检查低36%至38%，诊断间隔中位数为26天。

该研究提示与标准临床检查相比，HPV+HNSCC的无创诊断方法显示出更高的准确性、更低的成本和更短的诊断时间，并且可能是未来可行的替代方法。

9、m6A修饰在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中的研究机制

N6-甲基腺苷(M6A)修饰是100多种真核mRNA修饰中含量最丰富的。它是由甲基转移酶样蛋白3(METTL3)、甲基转移酶样蛋白14(METTL14)和Wilms肿瘤相关蛋白(WTAP)添加的动态RNA化修饰，被脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)和α-酮戊二酸依赖的双加氧酶碱性B同源物5(ALKBH5)擦除，并被YTH结构域家族成员(YTHDF1-3，YTHDC1/2)，胰岛素生长因子-2mRNA结合蛋白(IGF2BPs)和异质性核核糖核蛋白(HnRNP)家族成员识别。越来越多的证据表明，m6A修饰在转录后水平调节RNA的稳定性、定位、输出、剪接和翻译，从而在细胞重编程、精子发生、T细胞稳态和内皮造血转化中发挥关键作用。M6A修饰的异常与胶质母细胞瘤、乳腺癌、胃癌和结直肠癌的发生发展密切相关。然而，对m6A介导的表位转录组学的研究才刚刚开始，m6A修饰在肿瘤进展中的作用还需要进一步的研究。

近日，上海交通大学医学院研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“The m6A demethylase ALKBH5 promotes tumor progression by inhibiting RIG-I expression and interferon alpha production through the IKKε/TBK1/IRF3 pathway in head and neck squamous cell carcinoma”的文章，该研究揭示了M6A修饰通过ALKBH5/RIG-I/干扰素α轴介导的免疫微环境调节的新机制，为治疗靶向HNSCC表型转录调控因子提供了理论基础。本研究采用HNSCC组织芯片检测M6A去甲基酶的表达。用M6A-RNA免疫沉淀(MERIP)测序和RNA测序鉴定ALKBH5的下游靶点。研究者还利用质谱仪(Chirp-MS)对RNA结合蛋白进行综合鉴定，探索m6A的“阅读器”。另外，还对C3H小鼠SCC7移植瘤中的肿瘤浸润性淋巴细胞进行了分析。在这里，研究者展示了HNSCC中M6A状态的下调和两种去甲基酶的上调。RNA去甲基酶(ALKBH5)沉默m6A去甲基酶alkB同源物5，在体外和体内抑制肿瘤进展。M6A-RNA免疫沉淀测序显示，ALKBH5下调了DDX58 mRNA的M6A修饰。此外，由DDX58mRNA编码的RIG-I逆转了ALKBH5的促癌特性。Chirp-MS结果表明，HNRNPC与DDX58基因的m6A位点结合，促进其成熟。ALKBH5过表达通过IKKα/Tbk1/IRF3途径抑制RIG-I介导的干扰素ε的分泌。ALKBH5过表达可减少C3H免疫活性小鼠肿瘤浸润性淋巴细胞的数量，而干扰素α可使其恢复。HNSCC患者AKLBH5表达上调与RIG-I和干扰素α表达呈负相关。

10、鼻腔黏膜免疫在新冠防护中有重要作用

在SARS-CoV-2的全球传播过程中，由于传播能力的增强和免疫逃避，出现了多个连续的病毒变体。Omicron亚变异体似乎对疫苗诱导免疫不敏感，并显示出较高的再感染率。鼻腔及鼻咽部是新冠入侵人体的第一门户，通过黏膜免疫产生的鼻腔抗体IgA是最丰富的黏膜抗体，对于有效中和上呼吸道病毒具有重要作用。为降低传播风险，减少SARS-CoV-2感染，降低鼻腔病毒载量，可通过增加鼻腔IgA抗体实现。但目前关于鼻抗体长期持久性的研究较少。Felicity Liew等人发表在eBioMedicine上的“SARS-CoV-2-specific nasal IgA wanes 9 months after hospitalisation with COVID-19 and is not induced by subsequent vaccination”对于鼻腔IgA反应进行了研究。

前瞻性地纳入2020年2月-2021年3月期间住院治疗的446名成年新冠患者，采集血浆和鼻腔的抗体及抗体的持续时间，评估了抗体对原始毒株、Delta和Omicron（BA.1）变体的中和反应。

研究结果显示，在感染原始毒株SARS-CoV-2后4周内，鼻腔抗体出现，但在大约9个月后会恢复至感染前水平，不再发挥一线防御的功能；血浆中的抗体在感染后14天内出现，并在9个月后上升2181倍，且此后仍高于感染前水平并至少会持续一年。并且对于Omicron，鼻腔IgA反应尤其短暂，仅存在于感染后的3-5个月，表明Omicron二次感染的风险较高，而增强鼻腔黏膜免疫对预防二次感染具有关键作用。

该研究认为感染9个月后鼻IgA反应的下降和随后接种疫苗的微小影响可能解释了对再感染缺乏持久的鼻防御和接种疫苗对传播影响的有限性。这些发现强调了开发增强鼻腔免疫力的疫苗的必要性。