虽然目前全球已有四个治愈病例出现，但他们的成功并不具备可普及性。因此，科学界仍在孜孜不倦地寻求艾滋病的治愈策略。总地来讲，目前可能用于治愈（或者功能性治愈）的策略主要有五类，即超早期ART，基因修饰或编辑，“激活并杀死（shockandkill）”，“阻断并锁定（blockandlock）”及免疫治疗，目前这些策略大都停留在实验室阶段，部分研究策略已开始临床试验，本文就2022年该领域已公开发表的最具影响力的十大临床试验结果进行清理盘点如下：

1.使用广谱中和抗体治疗+ART治疗模式：提高并维持HIV特异性的细胞免疫反应

丹麦科学家发现ART治疗后联合使用广谱中和抗体治疗可以提高并维持HIV特异性的细胞免疫反应，研究结果于2022年10月发表在Nature Communications。研究随机设计了四组患者即仅ART组，ART+3BNC117（靶向HIV 刺突蛋白CD4结合位点的单克隆抗体），ART+RMD（Romidepsin，罗米地辛，组蛋白去乙酰化酶抑制剂）, ART+3BNC117+RMD，纵向随访检测了这些患者HIV特异性的CD8 T细胞免疫反应。结果发现接受3BNC117治疗的患者组可以观察到持续的HIV-1 Gag和Pol特异性的CD8 T细胞免疫反应。通过比较基线对3BNC117敏感及耐药组患者发现，这种免疫学效果的提升只出现在抗体敏感组，且Gag特异性的CD8 T细胞免疫反应与ART中断后病毒控制与否相关。其中1例患者在中断治疗4年后仍能维持病毒抑制在检测水平以下，并维持较高的Gag特异性CD8 T细胞免疫反应。研究提示在启动ART治疗后联合中和抗体治疗可以增强HIV特异性的细胞免疫反应，机制可能与抗原抗体复合物形成后活化抗原提呈细胞从而增强HIV-1 抗原提呈至T细胞有关。

2.采用多种抗HIV-1广谱中和抗体联合治疗模式，延长病毒的抑制时间

洛克菲勒大学的Marina Caskey等于2022年4月在Nature杂志公开发表了联合使用抗HIV广谱中和抗体3BNC117（靶向HIV 刺突蛋白CD4结合位点的单克隆抗体）和10-1074（靶向V3环）的I期临床试验结果。这是一项开放标签、随机1b期临床试验，研究纳入了两组已接受ART维持病毒抑制12个月以上的患者，在20周内共接受7次中和抗体注射，前三次间隔两周，后四次间隔四周。其中第一组患者在接受第一次抗体注射后3天停用ART（入组18例），另一组患者同时接受ART和中和抗体治疗（入组8例），并在第26周时中断ART，两组患者随访观察至48周。两组患者在入组前均未进行抗体敏感性筛查。研究结果显示重复注射3BNC117和10-1074抗体总体安全性及耐受性良好。76%（13/17）的患者在中断ART治疗后20周仍能维持病毒抑制不反弹。当血浆中其中一种和抗体浓度低于10ug/ml时维持病毒抑制大于20周患者开始出现病毒反弹。其中2个接受了7次抗体注射的患者在中断ART后1年仍维持病毒抑制。储存库分析也提示抗体治疗6个月后会改变储存库的大小及完整前病毒储存库的组成。

3.联合使用两种广谱中和抗体可以维持病毒学抑制不反弹，使ATI成为可能。

这项研究同样也是关于BNC117和10-1074这两个中和抗体的临床试验，由NIH的Michael C Sneller等于6月在Nature公开发表。该研究包含两部分：第一部分是一个随机双盲安慰剂对照的临床试验，招募对象为HIV早期/急性期开始ART的患者，第二部分是一个开放标签的单臂研究，招募的主要是未经ART治疗即可以控制病毒血症的患者。在24周内联合注射8次中和抗体。所有的患者均能很好耐受上述药物，并没有发生严重的与注射部位相关的不良反应。与安慰剂对照组相比，如果研究对象在基线时未发现抗体耐药的HIV则采用这种联合中和抗体治疗策略可以在意向性治疗中断（Analyticaltreatmentinterruption， ATI）后维持完全的病毒学抑制长达43周。同样的，如果基线携带的是抗体敏感毒株则也能在未进行ART治疗的人群中观察到强效的抗病毒抑制作用。研究提示间断联合使用两种靶向HIV Env蛋白不同区域的广谱中和抗体治疗可以使得HIV感染患者在未接受ART的情况下维持长期病毒抑制成为可能。

4.通过疫苗可诱导HIV广谱中和抗体始祖细胞产生，可用于HIV的预防与治疗。

通过疫苗诱导机体产生广谱中和抗体可以保护人体免受HIV感染，但疫苗诱导中和抗体产生的障碍在于难以提升稀少的中和抗体始祖B细胞。e OD-GT8是William R. Schief等设计的一种B细胞germline（胚系）靶向初始免疫候选疫苗，目的在于靶向刺激VRC01抗体生成始祖B细胞。这类细胞的特征是使用重链VH1-2*02/VH1-2*04，并可使用任何5个氨基酸构成的CDR-L3。IAVI001是e OD-GT8第一次在人体开展的I期临床试验，也是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。实验用疫苗为e OD-GT8 60 聚体纳米颗粒辅以ASO1_B佐剂，研究共入选了48个健康成人，间隔八周接种两次，设置20uge OD-GT8+50ugASO1_B佐剂（N=18）和100uge OD-GT8+50ugASO1_B佐剂（N=18）两个剂量组，剩余12人接种了生理盐水作为安慰剂对照组。研究者收集了受试者外周血及淋巴组织的淋巴细胞，进行了表位特异性B细胞分选，BCR测序及生信分析，并分离出了单克隆抗体与疫苗抗原进行了亲和力分析。研究结果显示e OD-GT8疫苗总体安全性耐受性良好，并可在97%（35/36）的疫苗接种者中诱导出VRC01类B细胞应答，VRC01类B细胞应答占比外周血中IgG记忆B细胞的中位频率达到0.1%，疫苗诱导的始祖B细胞具有中和抗体谱系的多个特征，具有在增强接种后发生体细胞高频突变及亲和力成熟的潜在能力。这项研究结果目前已发表在Science，也是靶向胚系疫苗初始免疫的临床概念验证，有助于开发产生VRC01类广谱中和抗体的增强免疫策略，用于HIV的预防及治疗。并支持将这一策略用于HIV和其它病原体疫苗设计中。

5.在极早期治疗的基础上联合抗体和治疗性疫苗使患者成为长期不进展者是功能性治愈领域重要的研究策略

AELIX-002是来自于西班牙的一项随机、安慰剂对照的I期临床试验（NTC03204671），该研究使用了HIVACAT T细胞免疫原（HTI），一种可以诱导高效的HIV特异性T细胞免疫应答以杀伤感染细胞的全新免疫原。研究的主要目标是评估HTI在DNA载体（DNA.HTI），痘病毒疫苗载体（MVA.HTI）及腺病毒载体（ChAdOx1.HTI）在45个早期接种抗病毒治疗的患者（44名男性，1名女性）的安全性。次要研究目标是评估HTI的免疫原性以及意向性中断治疗（ATI，一种评估功能性治愈效果的金标准）后的安全性及延迟病毒反弹的效果。研究中不良事件大都是轻微和短暂的，没有观察到严重不良事件。给予早期ART治疗患者进行HTI疫苗接种可以在患者体内诱导强烈的广谱多功能性的CD4和CD8 T细胞免疫反应。给予患者停止抗病毒药物进入ATI阶段，结果发现在24周ATI试验阶段，所有患者都出现了病毒反弹，但治疗性疫苗接种患者40%实现了保持不服用抗病毒药物的低幅度病毒反弹（<10000拷贝），而安慰剂组仅为8%，ATI结束时的血浆病毒载量和ART停止时疫苗诱导的HTI特异性T细胞反应呈正相关。尽管疫苗并没有阻止病毒反弹，但研究提示HTI疫苗诱导的强烈的T细胞免疫反应将有望联合其它治愈策略实现功能性治愈。

6.创新型HIV疫苗Trimer4571的安全性和免疫原性I期临床试验

Trimer4571（BG505DS-SOSIP.664）是一种HIV融合前稳定的Env三聚体蛋白疫苗，也是HIV领域和整个基于结构的合理抗原设计领域最重要的HIV抗原，它的发明掀起了HIV疫苗领域的革命，也促使一系列中和抗体得以发现。因此用Trimer4571直接作为HIV疫苗的第一个临床试验十分重要。NCT03783130是一项随机、开放标签、剂量递增的I期临床试验。16例健康志愿者(6例男性，10例女性)在0，7，20周接受了100或者500毫克铝剂下的肌肉或者皮下注射。疫苗总体安全性及耐受性良好，主要常见的不良反应为接种部位疼痛。研究中44%的患者HIV结合抗体阳转，但除了一名受试者外其他均逐渐转阴。但是疫苗诱导的结合抗体不能与其他SOSIP的抗原表位结合，也不能与gp120或gp41结合，因为诱导的抗体主要和糖基化位点的基底部结合，提示该疫苗诱导的抗体缺乏广谱性。目前这项研究结果已于2022年6月发表在Lancet子刊eClinicalMedicine上。

7.吉利德公司重磅长效衣壳抑制剂Lenacapavir治疗多重耐药HIV-1感染的最新研究

衣壳抑制剂Lenacapavir是来自Gilead的一个新药，也是继整合酶抑制剂之后的又一个治疗HIV的重磅药物。Lenacapavir是第一个抑制HIV-1衣壳功能创新药，通过干扰衣壳蛋白介导的整合前复合物的核摄取及损害病毒粒子的产生，在病毒生命周期的早期及晚期均能抑制病毒的复制。体外研究表明，Lenacapavir可以对耐主要抗病毒药物种类的耐药病毒株产生抗病毒作用，在1b的临床研究中，Lenacapavir表现出潜在的抗病毒作用。因此Lenacapavir是目前最具潜力的下一代抗HIV治疗药物。在这项CAPELLA 3期临床研究中，共入组了72例多耐药的HIV-1感染患者，设置为两个队列。队列1按照2：1随机分配患者在原先失败的ART基础上给予Lenacapavir或者安慰剂14天，第15天开始，两组患者均接受优化的ART方案，Lenacapavir组给予每6个月一次的Lenacapavir皮下注射，安慰剂组先给予口服的Lenacapavir序贯以皮下注射的Lenacapavir。队列2的所有患者均接受开放标签的优化ART治疗+Lenacapavir，14天后从口服转换为每半年注射一次。主要研究终点为队列1患者在15天时病毒载量下降大于0.5log₁₀copies/ml的患者比例；次要研究终点为队列1及2的所有患者在26周时病毒载量小于50copies/ml的患者比例。结果发现，队列1中，治疗14天后，88%（21/24）接受Lenacapavir的患者病毒载量下降至少0.5log₁₀copies/ml，而安慰剂组仅17%（2/12），两组绝对差异71%。而治疗26周后，队列1中81%患者，队列2中83%达到病毒学治疗成功，病毒载量小于50copies/ml。队列1和2的患者平均CD4细胞计数上升75和104个/mm³。研究没有发现与Lenacapavir治疗相关的不良事件。在维持治疗阶段，8名患者出现了药物敏感性下降，其中6例患者出现了选择性的M66I突变。目前这项3期临床试验结果已发表在国际顶刊NEJM上，该药物也已在美国和欧洲获批上市。

8.基于腺病毒载体AAV8传递广谱中和抗体的临床研究。

腺病毒载体介导的广谱中和抗体编码DNA的迭送为尝试通过疫苗或者反复注射中和抗体诱导免疫保护提供了一种替代方法。今年5月，首个关于AAV载体递送表达中和抗体的人体1期研究在Nature Medicine发表。在这项研究中，共对8名成人HIV感染患者使用了编码超广谱中和抗体VRC07的重链和轻链的重组双顺反子腺相关病毒载体AAV8。所有的受试者在这项1期剂量递增的临床试验中均维持有效的抗病毒治疗（病毒载量<50 copies/ml）。AAV-VRC07以5 × 10¹⁰、5 × 10¹¹和2.5 × 10¹²个载体基因组/ kg剂量通过肌肉注射方式给予。主要的研究终点为评估AAV-VRC07的安全性及耐受性，体内VRC07产生的药代动力学和免疫原性及针对AAV8-VRC07载体和产物的免疫反应。次要研究终点为评估AAV8-VRC07对CD4细胞计数及病毒载量的临床效果，及VRC07产生的持续性。在入选队列中，肌肉注射AAV8-VRC07是安全的，耐受性良好。随访1-3年，CD4细胞计数及病毒载量并未发生显著变化。接受AAV8-VRC07的受试者中，VRC07浓度在肌注后6周及52周时显著增高。所有8位受试者均都产生了可测量的血清VRC07，其中3个受试者的VRC07最高浓度大于1ug/ml，另有4名受试者在长达3年的随访中能维持血清VRC07浓度维持稳定在接近最大浓度。在探索性分析中，体内生成的VRC07中和活性与体外生成的VRC07相似。8名参与者中有3名出现针对VRC07 Fab片段的抗药物抗体（ADA）反应。这种ADA反应似乎降低了其中两名受试者的血清VRC07浓度。这些数据概念性地证明了腺相关病毒载体能够持久地在体内产生具有生物活性、难于诱导的广谱中和抗体，为艾滋病的预防治疗提供了新的策略。

9.对HIV急性期感染者早期联合使用广谱中和单克隆抗体（3BNC117）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Romidepsin）的临床研究

NCT03041012是一项开放标签、随机对照的1b/2a期临床试验，在丹麦的5家医院和英国的2家医院进行。研究共入组了55名（5名女性，50名男性）刚确诊（抗体阳转）的早期HIV感染患者，分为四组：仅ART组（15），ART+3BNC117（15），ART+RMD（13）, ART+3BNC117+RMD（16）。研究的主要终点是从开始ART治疗到第365天初始病毒载量的衰减动力学和含有完整前病毒的CD4 T细胞频率的变化。次要研究终点包括感染CD4 T细胞和病毒特异性CD8 T细胞频率的变化，ART前血浆HIV-1 3BNC117的敏感性，安全性和耐受性及第400天开始ATI后发生病毒学反弹的时间。研究所发生的所有不良事件均为轻度至中度，各组间相似。与仅使用ART的对照组相比，早期3BNC117治疗加或者不加RMD可显著加快血浆HIV RNA衰减率。此外，3BNC117治疗加速了HIV-1 p24+感染细胞的清除。包括对照的所有患者含有完整HIV-1前病毒的CD4 T细胞的频率均显著降低。在治疗365天后，与ART组相比，感染后即使用3BNC117+RMD组HIV-1 Gag特异性CD8 T细胞免疫更强。上述观察到的病毒学和免疫学效应在ART前血浆HIV-1 Env序列对抗体敏感的患者更为显著。在12周的ATI阶段，携带抗体敏感株的患者接受3BNC711后更有可能维持病毒载量不反弹。这项研究提示，在ART开始时就使用3BNC711加强了血浆病毒和感染细胞的清除，增强了HIV-1特异性CD8 T细胞免疫反应，并且与3BNC711敏感病毒患者的病毒学控制有关。这些发现强烈支持在ART开始时使用3BNC711进行干预，作为限制HIV-1长期持续存在的治疗策略，目前相关研究结果已发表在Nature Medicine上。

10.采用三种广谱中和抗体联合治疗HIV-1感染的临床研究。

在这项研究中共测试了3种HIV中和抗体，包括V2糖基化抗体PGDM1400、V3糖基化抗体PGTT121、CD4bs抗体VRC07-523LS。这项1期临床试验之所以测试三种抗体，是因为在之前的诸多临床试验中，一种或者两种中和抗体治疗容易诱导HIV耐药突变的产生。该研究分为两部分：队列1是一个单中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共入组了24名健康受试者进行PK/PD测试，也是PGDM1400首次在单用或者联合PGTT121进行人试验；队列2是一个多中心、开放标签的研究，共入组了5名未进行ART治疗HIV感染者，联合使用PGDM1400、PGTT121和VRC07-523LS三种单克隆抗体。主要研究终点是两个队列患者的安全性、耐受性和药代动力学；队列2进行抗病毒疗效评估，同时监测CD4 T细胞计数以及3种抗体耐药性相关的HIV-1突变。结果表明，无论是单独使用还是与PGTT121和VRC07-523LS联合使用，GDM1400的安全性和耐受性均较好，在30mg/ml的高剂量下依然如此。单次静脉输注20mg/kg的三种抗体中的任意一种，可使病毒载量最多下降2.04 Iog₁₀copies/ml。然而，在病毒载量最低点后中位20天，所有受试者都出现了病毒反弹，反弹病毒在体外表现出对GDM1400和PGTT121的部分至完全耐药，而对VRC07-523LS没有出现明显耐药突变。尽管VRC07-523LS平均血清浓度达93ug/ml，但病毒依然发生了反弹。作为耐药探索性研究，该试验达到了预先设定的终点。该研究表明，HIV治疗性抗体组合可能需要实现广谱抗病毒活性，同时需要保持高的血清浓度，才能实现有效地病毒学控制，目前相关研究结果已发表在Nature Medicine上面。

结语

虽然目前仍没有有效地治疗策略可以实现HIV治愈或者功能性治愈，但上述临床试验结果让我们看到了功能性治愈的曙光。未来将极有可能通过多种策略联合使用实现功能性治愈的目标。

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