2025年对我们从事HIV防治的医生来说，是特别值得记在心里的年份。这一年，全球同行交出了一份厚重的答卷：疫苗从“实验室的星星”变成了“人体的火苗”，长效药物从“临床试验”变成了“患者口袋里的希望”，治愈研究从“个案奇迹”变成了“可量化的靶向目标”。今天， 我们把这十项最重磅的进展介绍大家，特别要提到的是，12月1日《Nature》上刚出的那篇第七例HIV治愈案例，更是给整个领域注入了强心剂——它告诉我们，治愈不再是“天选之人”的专利，而是可以“复制”的路径。

一、mRNA 载体疫苗促进广谱中和抗体前体的早期成熟

广谱中和抗体（bnAb）被认为是实现有效 HIV 疫苗的关键，但诱导其前体 B 细胞一直极具挑战。2025 年发表在《Science》的 mRNA 载体疫苗研究首次在人体中展示出 bnAb 前体“早期成熟迹象”。该研究使用 mRNA 编码的稳定化 HIV Env 纳米颗粒免疫原，通过精细设计的序列化免疫方案刺激受试者 B 细胞。结果显示，接种后数周，受试者体内可检测到接近 bnAb 构型的免疫球蛋白重链变异趋势，同时伴随相关淋巴器官中罕见前体 B 细胞群快速扩增。研究者利用深度测序与结构生物学技术证实，这些 B 细胞正在朝 bnAb 成熟方向发生定向选择性突变。该研究是首次在人类体内证明 mRNA 技术能够“推动 bnAb 前体进化”，为 HIV 疫苗研发奠定了重要的概念性基础，也为未来使用序列免疫策略诱导真正的 bnAb 迈出关键一步。

参考文献：
Willis JR et al. Vaccination with mRNA-encoded nanoparticles drives early maturation of HIV bnAb precursors in humans. Science. 2025 Jul 31;389(6759):eadr8382.DOI: 10.1126/science.adr8382

二、mRNA-编码膜锚定包膜三聚体在1期试验中诱导 tier-2 中和反应

传统 HIV 疫苗在诱导针对 tier-2（更具临床相关性）病毒株的中和抗体方面长期受限。2025 年发表于《Science Translational Medicine》的 1 期临床试验首次证明：mRNA-LNP 平台表达的膜锚定型 HIV Env 三聚体比可溶型具有更强的中和抗体诱导能力。研究纳入健康成人，分别接种不同构型的 Env mRNA 疫苗。结果显示，膜锚定三聚体能更有效地呈现原生样三聚体结构，从而在受试者中诱导显著更高水平的 tier-2 中和活性。免疫反应不仅包括高滴度结合抗体，还包括结构上能识别保守表位的抗体群体。疫苗总体安全，无严重不良事件。该研究为未来基于 mRNA 的 HIV 疫苗序列免疫策略提供了关键临床证据，尤其是在提升针对真实传播病毒株的中和效力方面具有里程碑意义。

参考文献：Parks KR et al. Vaccination with mRNA-encoded membrane-anchored HIV envelope trimers elicited tier 2 neutralizing antibodies in a phase 1 clinical trial. Sci Transl Med. 2025 Jul30;17(809):eady6831.DOI:10.1126/scitranslmed.ady6831

三、ART 停止后病毒反弹时间的个体数据 Meta 分析揭示关键决定因素

功能性治愈研究通常需要进行 ART 中断试验（ATI），但不同研究中病毒反弹时间差异巨大，影响比较与结论可靠性。2025 年《Nature Communications》以个体水平数据整合了 24 项前瞻性研究，是迄今最大规模的此类分析。研究涵盖数百名受试者，系统量化了病毒反弹的时间分布，并首次明确识别出若干关键影响因素，包括：ART 启动时病毒载量、CD4 恢复状况、储库大小、特定免疫标志物（如 T 细胞活化状态）等。值得注意的是，研究发现不同干预性试验之间即便采用类似 ATI 设计，受试者基线差异仍可造成显著影响，这为未来临床试验提供了方法学意义上的警示。研究还提出标准化 ATI 结局指标的必要性，如“反弹时间”、“控制概率”等，以便更公平评估免疫干预策略。该工作极大提升了治愈研究的统计与设计规范，是 2025 年治疗研究领域的关键成果之一。

参考文献：
Gunst JD et al. Time to HIV viral rebound and frequency of post-treatment control after analytical interruption of antiretroviral therapy: an individual data-based meta-analysis of 24 prospective studies. Nat Commun. 2025;16:906.DOI: 10.1038/s41467-025-56116-1

四、衣壳抑制剂 Lenacapavir 的最新进展：治疗与预防双领域潜力显著

衣壳抑制剂 lenacapavir 作为首个长效、可半年给药的 HIV 药物，在 2025 年迎来了机制、耐药谱与临床应用方面的综合性总结。该综述系统阐述了 lenacapavir 独特的靶点——HIV-1 衣壳蛋白（CA）对病毒生命周期多个步骤（如核导入、整合前复合体的稳定性与组装）具有决定性作用，因此具有“多阶段抑制”特征。2025 年更新的耐药突变分析显示，lenacapavir 的耐药位点相对高度集中，且多数突变导致病毒复制能力下降，提示其在长期使用中的耐药屏障较高。更重要的是，该综述强调 lenacapavir 在暴露前预防（PrEP）领域的潜力，正在进行的临床试验显示其半年一次给药即可稳定维持体内药物浓度，使其成为解决低依从性人群的重要工具。综述也提出了未来研究方向，如联合长效单抗或结合其他长效 ART 以实现“年给药一次”的可能性。

参考文献：
De Clercq E, et al. Lenacapavir: A capsid inhibitor for HIV-1 treatment and prevention. Biochem Pharmacol. 2025;239:117125.DOI: 10.1016/j.bcp.2025.117125

五、早期 HIV-1 感染中病毒持久性与宿主异常免疫反应的关键调控因子

研究者从 9 名早期 HIV-1 感染者（感染 < 6 个月）的外周血 PBMC 中分离 CD4⁺ T 细胞，采用 scRNA-seq 与 scATAC-seq 进行高分辨率 single-cell multi-omics 分析。通过整合转录组与染色质可接近性（chromatin accessibility）数据，研究识别出关键转录因子 KLF2 在 HIV-1 感染细胞中的上调，提示其可能调控一系列基因程序，使感染细胞既能维持病毒持久性，也能抑制宿主抗病毒反应，从而助力病毒稳定存在。研究还发现，在早期感染中存活的 HIV 感染 CD4⁺ T 细胞亚群可能已在转录与表观遗传层面被“重编程”，为理解 HIV 如何建立早期潜伏及长期储库提供新的机制视角。作者强调，single-cell / multi-omics 方法有助于未来识别真正的储库细胞并设计靶向清除策略。

参考文献：
Lee D, Choi SY, Shin S-I, An H, Choi B-S, Park J, et al. Multi-omics single-cell analysis reveals key regulators of HIV-1 persistence and aberrant host immune responses in early infection. eLife. 2025 Aug 21;14:e104856.PMID: 40838493; PMCID: PMC12370253DOI: 10.7554/eLife.104856

六、单细胞分析揭示单核细胞基因表达对急性感染者 HIV-1 储库大小的影响

在接受 ART 的急性感染者中，研究者通过 scRNA-seq 对 PBMC 进行分析，发现 CD14⁺ 单核细胞中 IL1B 基因表达水平与 HIV-1 潜伏库大小呈显著负相关。也就是说，IL1B 高表达的个体，其体内 HIV-1 储库（total HIV DNA / intact provirus）较小。该结果在一个独立队列中重复验证（不同病毒亚型及人群遗传背景），并结合 intact proviral DNA assay (IPDA) 支持这一关联。机制研究显示，体外实验中 IL-1β 能激活 NF-κB，可能“唤醒”潜伏病毒（latency reversing effect），短期内促进病毒转录，但同时抑制病毒扩散和再感染，提示 IL1B 可能通过“先激活再清除”机制减少储库大小。

参考文献：
Ehrenberg PK, Geretz A, et al. Single-cell analyses identify monocyte gene expression profiles that influence HIV-1 reservoir size in acutely treated cohorts. Nat Commun. 2025 May 29;16:59833.PMID: 40442100; PMCID: PMC12122806DOI: 10.1038/s41467-025-59833-9

七、生成式 AI 在 HIV 表位预测和免疫原设计中的系统综述

2025 年的 AI 综述系统总结了生成式模型在 HIV 疫苗设计中的突破，包括 AlphaFold2/3 在结构预测、扩散模型在抗原设计、以及大型语言模型在序列优化中的新进展。文章详细列举了 AI 如何提高“生殖系靶向免疫原”设计效率，例如通过生成数千种候选结构模型并快速筛选最具 bnAb 激活潜力的表位呈递构型。综述也客观指出目前存在的挑战，包括 AI 模型对罕见天然表位缺乏训练数据、seq-to-structure 映射的不确定性、以及缺乏大规模实验验证。作者强调，AI 已从“辅助优化”走向“主导设计”，但未来发展需依赖更开放的结构数据库、更多人体试验数据与更具可解释性的框架。2025 年是 AI 与 HIV 疫苗研发深度融合的关键节点。

参考文献：
Jin R et al. AI applications in HIV research: advances and future directions. Front Microbiol. 2025.

八、2025 年 HIV-1 耐药突变列表更新：新突变位点影响临床策略

IAS-USA 最新更新的耐药变异列表（2025 版）汇总了全球 ART 监测项目与临床试验数据，详细列出了 NNRTI、NRTI、INSTI 及 PIs 的关键突变。更新内容中最重要的是：随着长效药物（如 cabotegravir、lenacapavir）使用增多，一些新出现的 INSTI 与 capsid inhibitor 相关耐药突变被纳入临床关注列表。此外，旧突变的“等级”根据最新临床证据进行了重新划分（例如 E138K + M184V 对多种 NNRTI 的联合影响被重新评估为中高度）。2025 版列表对治疗策略具有直接指导意义，尤其适合临床医生在进行失败方案切换、解读深度测序耐药结果、以及设计 salvage therapy 时使用。

参考文献：
Wensing AM et al. 2025 update of the drug resistance mutations in HIV-1.

九、组合免疫疗法后 HIV 控制相关免疫特征的发现

2025 年《Nature》发表的研究综合分析了多项组合免疫干预（包括广谱抗体、治疗性疫苗、免疫调节剂等）后接受 ATI 的受试者免疫特征。研究发现，一小部分受试者在 ATI 后可维持低水平病毒复制（post-treatment controllers），其共同特征包括更高比例的 polyfunctional CD8+ T 细胞、增强的 Tfh–B 细胞互作标志物、以及特定的 NK 细胞活化谱。研究应用机器学习模型预测哪些个体可能成为“停药后病毒控制者”，模型验证准确度显著高于传统临床指标。该成果被视为向“个性化免疫治愈策略”迈出的关键一步，为未来组合免疫干预提供了可量化的免疫学终点。

参考文献：
Peluso MJ et al. Correlates of HIV-1 control after combination immunotherapy. Nature. 2025.DOI: 10.1038/s41586-025-09929-5

十、杂合子CCR5Δ32干细胞移植实现全球第七例HIV治愈

2025年12月1日，Nature 刊登一篇论文公布了全球第 7 例 HIV 治愈者的治疗详情。这名患者被称为“第二例柏林病人”，同样是通过造血干细胞移植（HSCT）实现 HIV 治愈。该患者于 2009 年检测出 HIV 阳性，并于 2015 年被诊断出患有急性髓系白血病（AML）；同年年底，患者接受了造血干细胞移植。2018 年 9 月，患者停止接受抗逆转录病毒（ART）治疗。目前患者已超过 6 年病毒载量持续不可检测，同时外周血和肠黏膜均未检测到复制能力 HIV。与之前6位通过异体干细胞移植达到了 HIV治愈的患者不同， 第二位柏林患者接受的是杂合子 CCR5 wild-type/Δ32 干细胞移植。而过去六例治愈患者移植的干细胞均来源于CCR5Δ32纯合子供者（全球不到1%的白种人）。该治愈案例的成功表明，即使在保留 HIV 功能性第二受体的情况下，接受CCR5Δ32杂合子的异基因造血干细胞移植（allo-SCT）也能够实现持久的 HIV 缓解并达到治愈。同时意味着具有潜在 HIV 治愈意义的供者范围扩大10倍以上，不再局限于“天选基因”（ CCR5Δ32 纯合子），未来治愈变得不再那么“稀缺”。

参考文献：Gaebler C et al. Sustained HIV-1 remission after heterozygous CCR5Δ32 stem cell transplantation. Nature. 2025 Dec 1. DOI: 10.1038/s41586-025-09893-0.

2025年，我们终于敢说：HIV疫苗不再是遥远的梦，长效治疗就在眼前，功能性治愈也有了清晰的路线图。尤其是这第七例治愈，让我们看到“杂合子移植”这条路子，能让更多HIV合并血液肿瘤的患者看到希望。但无论科技怎么进步，目前最有效的“疫苗”依然是：安全行为、定期检测、发现后规范治疗、不歧视和不恐惧。每一个数据背后都是一个鲜活的生命，每一次科研突破都是为了让更多患者过上和普通人一样的生活。预防永远比治疗更重要，而科普，就是我们送给社会最好的疫苗。