一、干细胞诱导人造血液成分的研究

血液成分供应不足以及特殊血型的稀缺使得人们对体外人造血液产品始终寄予期待和厚望。其中一种方法是使用脂质体等人工材料，制造出模仿红细胞或血小板功能的颗粒。另一种方法是从干细胞，特别是诱导多能干细胞（iPSCs）分化出血细胞，同时不断尝试将基因编辑技术融入血细胞研发的应用中。

人多能干细胞（human pluripotent stem cells，hPSCs），包括胚胎干细胞（embryonic stem cells，ESCs）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），由于其自我更新能力，为红细胞提供了无限的供应可能。研究者们通过向hPSCs提供合适的微环境或生态位以及对与红细胞生成机制相关的生长因子、细胞因子和小分子进行顺序处理来调节红细胞生成。hPSCs生成红细胞的过程可以通过不同的方法和技术来实现。一些关键步骤和技术包括：1. hPSCs的培养和扩增；2. 血细胞前体细胞的诱导（生成红细胞的关键步骤）；3. 红细胞的分化和成熟；4. 红细胞的特性和功能验证。

虽然hPSCs生成的红细胞能表现出人类红细胞的某些特征，但投入临床应用仍存在一些局限性。首先，目前的红细胞生成方法尚未能够实现大规模的生产。其次，红细胞的成熟过程中需要β珠蛋白的稳定表达以及脱核过程（enucleation），但目前从hPSCs生成的红细胞的脱核效率较低，平均脱核化率不到10%。此外，红细胞的功能和特性与体内自然产生的红细胞可能存在差异，这可能会影响其在临床上的应用效果。

未来，hPSCs生成的红细胞的发展方向包括提高生产效率和红细胞的脱核效率。研究人员可以探索新的培养条件和因子，以促进红细胞的生长和成熟。此外，研究人员还可以进一步研究红细胞的功能和特性，以确保其与体内自然产生的红细胞相似。这些努力将有助于推动hPSCs生成的红细胞在临床应用中的发展。

二、红细胞血型抗原同种免疫新机制研究

红细胞血型同种免疫是慢性贫血患者持续输血治疗的重大障碍之一，红细胞同种抗体的监测和抗体特征通常在单个患者中具有多种特异性，有时无法及时准确鉴定，需消耗大量的医疗资源。近年红细胞血型抗原表型扩展匹配输血减轻了但并未消除红细胞同种免疫的发生，并且该输血方式在逻辑上仅适用于某些特殊人群，红细胞同种免疫仍然是困惑临床输血安全的重要问题。因此，对于红细胞血型同种免疫机制的研究仍然是近年输血医学的热点之一，人们通过人类疾病输血和小鼠模型的研究，发现红细胞血型同种免疫的产生可能与多种因素密切相关。本文介绍网织红细胞、促炎状态、细胞内抗原的预先免疫增强红细胞同种免疫和抗体介导免疫抑制（AMIS）预防胎儿新生儿溶血病（HDFN）机制的研究新进展。

1、网织红细胞增强红细胞同种免疫

尽管红细胞输注可挽救生命，但一些患者会针对献血者血型抗原产生具有临床意义的同种抗体，从而在多种临床环境中产生不良影响。几乎没有有效的措施来预防红细胞同种免疫和/或消除致敏患者的同种抗体，献血者相关因素可能会影响同种免疫。因此，确定哪些红细胞具有免疫原性是临床尚未解决的问题。与健康的非献血者相比，重复的志愿献血者和服用铁剂的献血者的网织红细胞计数升高。早期网织红细胞保留线粒体和其他成分，这些成分可能在免疫反应中充当危险信号。因此，研究者使用小鼠模型分析了供者红细胞中的网织红细胞是否可以增强红细胞同种免疫。

研究结论：1、在冰箱储存的红细胞单位增加网织红细胞计数可以增强输血诱导的红细胞同种免疫反应。2、网织红细胞介导的同种免疫调节是剂量依赖性的，并不是苯肼(PHZ) 治疗的伪影，因为使用缺铁/铁补充模型产生的网织红细胞观察到类似的效果。3、网织红细胞增强同种免疫与冷藏时间无关，因为输注富含网织红细胞的红细胞单位冷藏1或6天均会增加同种免疫发生率和同种抗体水平。4、输注富含网织红细胞的红细胞单位引发促炎细胞因子，输注的红细胞单位被脾脏 B 细胞优先更快清除。5、网织红细胞介导增强的同种免疫应答不需要 TLR4信号传导。6、红细胞单位中的网织红细胞可能是免疫原性的，并且可增强同种免疫反应，即使在其他情况下稳定的受体中也是如此。

2、促炎状态促进红细胞同种免疫

红细胞输注是治疗急性和慢性镰状细胞性贫血(SCD)的重要手段，但是红细胞异体免疫会增加急性和迟发性溶血性输血反应和超溶血性综合征的风险，降低了SCD患者的存活率。同种异体抗体的形成可归因于包括高龄、女性、高输血负荷、自身抗体的存在和红细胞老化等多种危险因素。在促炎事件期间输血也会增加SCD患者异体免疫的风险。羟基脲(HU)越来越多地用于SCD预防治疗，可诱导骨髓抑制和减轻炎症，但其对异体免疫的影响尚未被研究。Yan Zheng等对儿童SCD患者进行了单中心回顾性队列研究，探讨同种异体免疫的危险因素，重点关注SCD患者的促炎状态、HU治疗和Rh变异型在红细胞同种异体免疫中的作用。

研究结论：1、在促炎症期间接受输血会增加红细胞同种异体免疫的风险。2、对于那些在促炎症事件期间通常需要间歇性输血的患者，HU 治疗并没有降低红细胞同种异体免疫风险。3、HbSS和 HbSβ0-地中海贫血基因型患者和输血负担高的患者发生红细胞同种免疫风险较高。4、高输血负担与遇到外来供体红细胞抗原的可能性相关。因此，红细胞同种免疫是由外来红细胞抗原接触以及外来红细胞抗原接触的环境决定的。

3、细胞内抗原的预先免疫增强红细胞同种免疫

红细胞 (RBC) 同种免疫率可能差异很大，因此有些患者在输血后可能未产生同种抗体，而另一些患者不仅获得同种免疫，而且在随后的输血后还可能容易产生额外的同种抗体。先前的研究表明，驱动同种抗体形成的CD4+T细胞反应识别B细胞参与相同的同种抗原。然而，由于红细胞在内部和外部表达多种抗原，因此针对细胞内抗原的CD4+T细胞应答可能会促进随后针对表面红细胞抗原的同种免疫，研究者证明 B 细胞可以从红细胞获取细胞内抗原。Jajosky团队使用表达2种不同的血型同种抗原的供体红细胞小鼠模型，研究细胞内抗原的免疫启动对随后暴露的红细胞表面不同抗原形成相应同种抗体的影响。

研究结论：1、细胞内RBCs多态性可促进对完全无关的RBCs表面抗原的同种免疫。2、B细胞可以从RBCs获得细胞内抗原，对与B细胞靶抗原物理上不相关的细胞内抗原的预先存在的启动事件仍然可以增强对完全无关的靶抗原的天然B细胞反应。3、研究者通过使用表达两种不同的同种抗原的供体红细胞小鼠模型证明，对细胞内抗原的免疫启动可以直接影响暴露于随后不同红细胞表面同种抗原后的同种抗体形成。4、这些研究发现表明一种先前未被充分认识的机制，即输血受体“应答者”可能由于先前对细胞内抗原的免疫启动而表现出同种免疫发生率的增加。

4、抗体介导的抗原丢失将增强的免疫力转变为AMIS

通过使用Rh免疫球蛋白 (RhIg) 可以减少由抗RhD抗体引起胎儿和新生儿溶血病（Hemolytic disease of fetus and newborn, HDFN），RhIg是一种多克隆抗体制剂，可引起抗体介导的免疫抑制 (Antibody-mediated immunosuppression，AMIS)，从而防止母体针对胎儿红细胞的免疫反应，但它仅对一种同种抗原有效。AMIS先前被归因于抗体介导的快速红细胞去除，导致B细胞对红细胞同种异体抗原的无法识别。然而，现有研究的数据表明抗体介导的红细胞去除可以增强同种免疫。相比之下，在没有可检测到的红细胞清除的情况下包含具有快速去除靶抗原能力的抗体可以将增强的抗体反应转化为AMIS。这些结果表明，抗体从红细胞表面去除目标抗原的能力可以在本来可能增强免疫力的情况下触发AMIS。在此过程中，这些结果有望确定可驱动AMIS的关键抗体特征，从而促进针对其他红细胞抗原AMIS方法的设计，以消除所有形式的HDFN。

研究结论：1、在抗-Duffy存在条件下，HOD 红细胞剂量可以决定红细胞同种免疫的发生。2、抗-Duffy反应与诱导红细胞表面抗原丢失和在低、高红细胞剂量下增加红细胞清除率有关。3、FcγR是抗-Duffy诱导的抗-HEL IgG抗体形成的抑制或增强所必需的。4、在 AMIS 或 RBC同种免疫的情况下，抗-Duffy也被证明在暴露于低剂量或高剂量HOD 红细胞时增强 CD4+T细胞增殖。5、在小鼠高剂量输注HOD红细胞后，在仅存抗-Duffy的情况下，同种免疫显著增强，抗-Duffy可增加红细胞抗原去除、红细胞清除和CD4+T细胞增殖；在抗-Duffy和抗-HEL抗体组合存在情况下，抗-Duffy介导增强的RBC同种免疫应答被抗-HEL逆转成AMIS，抗-HEL增加红细胞抗原的去除，但不影响红细胞清除和CD4+T细胞增殖。6、在可激发免疫反应的HOD 红细胞高剂量情况下，用抗-HEL被动免疫可去除红细胞表面的靶抗原，而不影响红细胞清除或CD4+T细胞增殖，因此该抗体可逆转抗-Duffy诱导的同种免疫反应为抗体介导的免疫抑制（AMIS）。7、抗体的特异性和有效诱导AMIS 的关键抗体的特征和活性在未来的研究中仍有待阐明，特别是针对非RhD 红细胞血型同种抗原的深入研究，以便促进针对其他红细胞血型抗原的AMIS设计，消除所有形式的HDFN。

三、PRP在创伤修复中的临床应用研究

PRP(富血小板血浆)在创伤修复中的临床应用研究显示出显著的效果，尤其在促进组织再生和伤口愈合方面。以下是PRP在创伤修复中的一些关键应用研究:

1.PRP的作用机制

PRP富含血小板和多种生长因子，如PDGF(血小板衍生生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、 TGF-B1(转化生长因子-B1)和FGF(成纤维细胞生长因子)。这些生长因子能促进细胞分化、增殖，增强基质合成，并刺激血管形成，从而加速组织修复和再生。

2.在急性创面的应用

PRP已被广泛应用于急性创面，如手术切口和外伤伤口，能够有效缩短愈合时间，减轻疼痛，并提高愈合质量。PRP能够快速形成血小板凝胶，封闭创面微小血管，减少渗出，改善愈合微环境，并增强抗感染能力。

3.在慢性难愈合创面的应用

对于慢性创面，如糖尿病足溃疡、压力性溃疡等，PRP同样显示出良好的治疗效果。通过清创后注射或涂布PRP，可以释放大量的生长因子和生物活性物质，促进细胞分化、迁移和基质蛋白合成，从而帮助愈合。

4．临床应用的积极结果

多项临床研究证实了PRP在治疗慢性难愈合创面方面的有效性。例如，PRP结合植皮手术的方法在治疗糖尿病所致的慢性皮肤溃疡中显著提高了皮肤成活率。此外，PRP还可以用于增加创面血供、诱导再上皮化，并减少创面感染的风险。总之，PRP作为一种自体血液衍生制品，在创伤修复和组织再生中显示出独特的优势和潜力，具有广泛的应用前景。

四、冷藏血小板可行性的研究

冷藏血小板比室温保存血小板具有更好的止血功能，但体内循环存活时间较短。目前正在进行的许多临床试验表明，给活动性出血患者输注冷藏血小板进行止血复苏的优势更加明显。并且体外实验也证实冷藏条件可延长血小板储存期，最长可达21天且功能并未明显改变。因此冷藏血小板的储存损伤、代谢变化以及如何延长保存期等是近期血小板相关研究的热点问题。

1、冷藏储存与室温储存对血小板功能影响的比较

血小板在室温保存5-7天(RSP)是目前血小板储存的金标准。由于较短的储存时间，导致严重和频繁的血小板短缺，FDA最近批准了长达14天的血浆冷藏血小板(CSP)。然而，关于冷藏血小板(CSP)有效性的数据主要来自于体外实验，在体外实验中CSP与RSP相比显示出更好或相似的具有整合素功能的促凝剂表型。虽然基于体外实验支持延长储存的CSP有效性的文献很多，但输血后CSP的功能尚不清楚，也不清楚最适合提供RSP或CSP的供体要求。体外试验对储存的血小板输注后功能的预测价值存在局限性。

研究首次提供了CSP在血浆中长期储存的疗效数据，结果表明CSP的主要功能是增加凝血酶的生成，进而发挥促凝血功能。虽然本研究通过靶向脂质介质分析确定了具有改善预测价值的标记物，证实了确定理想的RSP和CSP供体是可能的，为未来更大规模的研究指明了方向。但仍需在癌症、创伤或手术患者中进行进一步的随机临床试验，以验证其实际效果。

2、冷藏血小板通过影响牛磺酸代谢将止血能力维持三周

血小板的功能需要代谢，而血小板的冷藏会减缓代谢活动，从而有可能保留能量以增加后来的功能活动。目前商业上可用的静态测定法不能准确表征储存血小板的止血功能，因为第21天的CS-PLT在生理相关的流动机制下形成凝块，同时缺乏对ADP和胶原蛋白的聚集反应。该研究还表明血小板止血指标与冷藏损伤有关，并且冷藏过程中出现的表型和功能变化与牛磺酸和嘌呤代谢有关。因此，牛磺酸和嘌呤代谢应该作为4℃冷藏血小板的一个功能评估指标。

3、抑制GPIbα介导的凋亡信号通路可延长血小板的冷藏保存

研究发现在储存早期使用抑制剂阻断冷藏诱导的血小板凋亡信号通路，不仅可以延长冷藏血小板保存期，还可以持续维持冷藏血小板的体外止凝血功能和体内的存活率。该研究为低温储存血小板与抑制凋亡信号通路相结合来解决冷藏血小板保存期及体内存活率短的问题提供了新的策略和见解。但研究仍需进一步进行临床体内的相关指标来评估和判断其应用效果。

4、白藜芦醇脂质体通过抗氧化和物理缓冲作用减轻血小板储存损伤

研究选用Res-lipo加入血小板保存体系，通过抑制血小板内ROS生成从而抑制血小板的凋亡和活化\、维持其聚集能力，并且显著延长血小板在体内的存活时间。将抗氧化药物和药物递送系统相结合来延长血小板保存时间，为血小板保存提供了新思路，具有良好的血小板储存应用前景。

五、血小板相关衍生物外泌体的临床研究

骨关节炎的治疗包括自体软骨细胞植入（ACI）等手术治疗和富血小板血浆（PRP）或透明质酸注射等非手术治疗。然而，ACI疗效较低且具有侵入性；PRP的疗效因患者差异而异，且无标准化方案。细胞外囊泡（EV）作为细胞来源的膜体，具有强大的再生潜力，可模拟基于细胞疗法的有益效果，避免其缺点。血小板衍生的细胞外囊泡（pEV）为骨关节炎治疗提供了一种前景广阔的无细胞治疗选择。pEV的生产容易标准化和复制，无需大量的血小板收集和扩增，这为其临床转化铺平了道路。

1、关节内注射血小板衍生的细胞外囊泡可促进大鼠模型膝关节骨关节炎的恢复

细胞外囊泡（EV）参与细胞间通讯，其再生作用已在多种疾病和损伤中得到广泛验证。间充质干细胞衍生的EVs（cEVs）被证明可以调节软骨再生，抑制软骨细胞的破坏并促进骨软骨修复。然而，使用间充质干细胞作为EV来源在临床转化中存在一些限制，例如高成本的细胞维护和使用外源性试剂促进细胞生长，这可能导致不良反应。PRP作为骨关节炎（OA）的潜在治疗方法，构成了替代的EV来源。

pEVs已在再生医学中显示出在多种疾病和损伤中的治疗效果。在体外研究中，pEVs显示出对人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）的成骨潜力，并在OA诱导的离体软骨模型中，提高了软骨的胶原含量并减少了糖胺聚糖（GAG）的降解。PRP来源的pEVs在体外促进了软骨细胞的增殖和迁移。在体内OA模型中，PRP衍生的EVs同样表现出减缓OA进展的效果。本研究旨在评估pEVs作为潜在无细胞治疗方法在验证OA动物模型中的治疗效果，并与cEVs进行比较。由于pEVs不仅能显著促进骨关节炎软骨的再生，还在疗效方面优于cEVs，因此被认为是治疗 OA 的一种可行的再生疗法。其研究结果发表在 J OrthopTranslat杂志上。

2、血小板来源的外泌体通过减轻软骨变性和软骨下骨丢失来缓解膝骨关节炎

富血小板血浆(PRP)具有修复组织的潜力，目前在动物和临床研究中用于OA软骨的修复和再生。PRP的疗效主要源于血小板分泌的生长因子和细胞因子。但越来越多研究证明，大部分再生功能可能是源自于血小板来源的外泌体(PLT-exos)。与PRP相比，PLT-exos具有稳定性好、低免疫原性和低致瘤性的优点，是理想的治疗方案。但PLT-exos对OA的影响还尚未有相关研究，因此，我们假设PLT-exos可以预防软骨退化，并在治疗OA中发挥保护作用来展开研究。于是采用白细胞介素1b (IL-1b)处理人软骨细胞模型来研究PLT-exos对细胞增殖和迁移的影响及其机制。通过建立小鼠前交叉韧带横断模型，并局部注射PLT-exos，以评估该治疗对软骨损伤和软骨下骨丢失的保护作用。

该研究表明，PLT-exos促进了体外软骨细胞的增殖和迁移，减轻了软骨退变，改善了软骨下骨的微结构和延缓了体内OA的进展，有望成为未来治疗OA的一种新的治疗方案。

3、血小板与间充质基质细胞衍生的细胞外囊泡在离体炎症性骨关节炎模型中对人体软骨外植体的比较效果

血小板裂解液(PL) 是替代PRP的另一种治疗方式，其可以从供体中取出后进行冷冻，从而用于同种异体的患者。与PRP相比，PL衍生的EVs (pEVs)具有穿透组织屏障并到靶细胞的能力，从而可以发挥其作用，更有利于肌腱组织的再生。而目前间充质干细胞（MSC）衍生的EVs在OA和受损软骨的再生医学中被广泛的研究。但是间充质干细胞存在需进行细胞培养和添加剂或分化因素的潜在不利影响等缺点。因此，本研究旨在通过将PL来源的细胞外囊泡(pEVs)与人脐带MCS来源的细胞外囊泡(cEVs)在人软骨外植体体外OA诱导模型上的效果进行比较。

pEVs在体外OA模型中表现出比cEVs更好的性能，能够更好地促进骨骼、肌腱的再生。尽管pEVs对类骨性关节炎下培养的软骨外植体胶原含量的影响表明，pEVs作为骨性关节炎的一种可能的再生治疗方法有待进一步研究，但仍然可证明pEVs在再生医学中是cEVs的潜在替代品。

六、TRALl发生新机制研究

输血相关急性肺损伤（transfusion-related acute lung injury，TRALI）是从输血开始到输血后6小时内出现呼吸困难、低氧血症、影像学显示两肺斑片状密度增高影的一种严重输血反应。TRALI是导致输血相关死亡的主要原因之一，临床医生须高度关注该类输血反应的发生机制与防治措施。一般来说，TRALI 发病机制被视为一种2次打击模式，其中患者的潜在临床状况（如炎症状态）被定义为第一次打击，第二次打击可能由含有抗白细胞/内皮反应性抗体或因输注血液成分的生物反应性调节剂引起。但是，TRALI的发病机制较为复杂，不同血液成分的致病因素或发生机制可能不完全相同，其临床诊断指标、疾病严重程度以及临床治疗措施等可能也存在一定差异。目前关于TRALI的发病机制尚未完全明确，给临床诊断、鉴别、治疗和预防等带来一些困惑。因此，TRALI发病机理、预防措施与治疗方法等需要输血医学、重症医学、呼吸和心血管等相关科研人员和跨学科专家共同深入研究探讨。

1、补体激活通过巨噬细胞运输和NETs的形成驱动输血相关急性肺损伤

TRALI 病理生理学机制复杂，涉及不完全了解的免疫细胞反应，肺内皮细胞受损导致肺水肿。已知受体巨噬细胞和多形核嗜中性粒细胞(PMN)是TRALI发作所必需的，而CD4+T调节细胞和树突状细胞等对TRALI 具有保护作用。近年研究者认为补体系统可能参与TRALI 发病机制，然而相互矛盾的研究结果已被报道，这需要更系统地研究TRALI 中补体级联反应的作用，该研究为寻求目前尚无法获得且非常有必要的针对补体级联反应的TRALI 治疗策略奠定基础。

研究通过沉默补体和/或FcγR 效应功能的突变的TRALI 诱导抗体34-1-2S的研究，揭示了补体在TRALI诱导中的作用，但不是FcγR，补体和NETs 在人类TRALI队列中呈正相关性。TRALI 致病性可通过与肺内皮上的MHC I 结合的抗体启动，导致通过经典补体激活途径增加抗体-Fc介导的C5a 产生，从而刺激保护性稳态肺泡巨噬细胞从肺到血液的运输。C5a 产生可对内皮细胞造成直接损伤，它还吸引PMNs，其可以在增强C5a水平的影响下经历细胞死亡程序（NETosis）。本研究表明，直接靶向C5可能是一种有前途的治疗TRALI的新策略。

2、抗-CD36抗体致小鼠输血相关性急性肺损伤的机制及干预措施

在经典的抗体介导的TRALI 模型中，嗜中性粒细胞被认为是重要因素，但在一些研究中报道单核细胞和巨噬细胞而不是嗜中性粒细胞在TRALI 的发展中起关键作用。然而，关于血小板在TRALI 中的作用仍然存在重大争议。最近研究表明，巨噬细胞分泌的骨桥蛋白是通过刺激嗜中性粒细胞募集到肺中诱导 TRALI 的关键所需的，且Fc介导的补体激活是TRALI 的重要特征。血小板和单核细胞上缺乏CD36的个体在输血或怀孕期间由于免疫而产生抗-CD36抗体。有报道将单核细胞与来自女性献血者抗-CD36血浆孵育，诱导患者TRALI导致产生促炎介质LTB4和TNF-α，这种反应依赖于人肺微血管内皮细胞(HLMVEC)的存在，表明单核细胞和肺内皮细胞之间的细胞串扰作用，但是抗-CD36介导TRALI的确切机制仍然未知。本项目开发了一种小鼠模型研究抗-CD36介导的TRALI的病理机制，并测试了由抗-CD36抗体引起严重TRALI的药物疗效。

本研究阐明了抗-CD36介导TRALI的病理机制，并通过注射GZ1 F (ab ′)2，NAC 或mAb BB5.1来预防TRALI 的发生，发现单克隆抗体BB5.1在抗-CD36介导的TRALI小鼠模型中获得良好的治疗效果。在亚洲人群中，提高对抗-CD36诱导TRALI 认识的必要性，研究者虽提出了一些治疗方法，但对不同TRALI 患者的机制需进行更多研究，以扩大这些发现的相关性。

七、创伤大出血患者输血复苏新策略研究

出血性休克是严重创伤患者死亡的主要原因，过去患者复苏的重点是晶体液，然而，多项研究表明晶体液会导致稀释性凝血病，复苏策略转向以1:1:1比例使用血液成分制品，由此导致了死亡率降低。然而，近年全血（WB）作为一种复苏产品逐步得到认可，全血不需要分离血液成分，减少了供体暴露，需更少的血液资源，减少抗凝剂浓度，可作为一种在院前环境中恢复循环血量的有效策略。与浓缩红细胞（pRBC）和新鲜冰冻血浆（FFP）相比，院前全血（pWB）对患者休克指数（SI）、凝血状况改善和早期死亡率降低方面提供了益处。国外已将pWB用于院前急救的系统，有些创伤中心实施了低效价O型全血（LTOWB）计划，在院前环境中使用全血来治疗出血性休克变得越来越普遍。

1、严重创伤患者生存率与全血复苏的关联性研究

大量输血方案（MTP）是一种基于证据的、高比例成分输血（CT）策略，试图模拟全血（WB）的原始组成，与改善止血和减少严重出血患者的出血死亡有关。本研究的目的是比较WB作为MTP辅助治疗（WB-MTP）与单独使用MTP，分析24小时和30天的生存率差异。

在这项队列研究中，接受WB-MTP的创伤患者在严重出血时的生存率得到了提高，且输血后早期就显现出生存优势。因此，对这一患者群体初始进行WB复苏可能具有显著好处。这项研究结果在临床上非常重要，因为这是优先选择对严重出血的创伤患者WB复苏的关键第一步，还需要进一步的研究来确定哪些亚群患者将获得最大益处。

2、严重创伤患者生存率与首次全血复苏时间的关联性

严重创伤患者因出血需大量输血而在急诊科(ED)就诊，最初24小时内面临增加出血死亡风险。最近证据表明，对需大量输血的严重受伤患者进行全血输注，24小时和30天死亡率分别降低37%和47%。但全血及其相关的生存获益的潜在机制仍不清楚，同时关于WB 输注时机是否影响严重出血创伤患者生存率的证据有限。

在这项回顾性队列研究中，急诊科（ED）就诊后24小时内任何时间点尽早接受WB与严重出血患者的生存率提高有关，输血后不久就观察到生存优势。因此，尽快进行WB复苏可能在活动性出血患者中提供生存优势。但需要进一步前瞻性研究来补充我们的结果，将这些发现纳入MTP，并进一步了解最佳WB输注实践。

3、严重创伤患者死亡率与全血复苏比例的关联性

常规血液成分治疗涉及以平衡的比例输注血液成分以替代血液丢失，近似重新组成的全血（WB）。但近年美国开始使用冷藏全血（WB）来管理平民创伤患者，既往文献报道使用WB的潜在生存获益，特别是在出血性休克患者中，但是否更自由地使用WB输注与改善生存率相关仍不清楚。

研究结果表明，对于需要大量输血的创伤患者，使用更多比例的全血（WB）与提高生存率相关。对于需要大量输血的创伤患者的复苏，可以考虑自由使用全血。

4、严重创伤患者生存率与低效价O型全血复苏效果研究

低效价O型全血（LTOWB）在民用和军事环境中的使用持续增加，作为一种具有物流优势的安全有效产品，与成分输血（CT）相比，全血的抗凝剂和添加剂体积减少，LTOWB在1:1:1比例下提供了更浓缩血液制品；与CT中的红细胞（RBCs）、血浆和全血衍生的血小板相比，LTOWB具有更高的氧携带能力、更强的止血能力和酸性更低等特点。

在严重创伤的出血患者中，使用LTOWB复苏止血与24小时死亡率降低有关，同时在72小时内输注总血量减少的中位数为30毫升/kg，在休克或低凝状态的患者中，使用LTOWB与24小时存活率高度相关。在非O型血患者中，使用LTOWB与不良事件发生或器官损伤风险的增加无关，但需随机对照试验来全面评估LTOWB用于该适应症的安全性和有效性。

八、基因编辑技术与贫血药物治疗的研究

贫血影响全球近三分之一人口的健康和生活质量，科学输血能有效改善贫血相关症状，但血液长期供应紧张及输血相关不良反应和并发症等问题，促使人们不断探索输血的替代治疗方法。其中促红细胞生成药物的研发逐渐深入，有望使输血依赖相关疾病患者摆脱输血，改善生存质量。另外一个研究热点是贫血的CRISPR-Cas9基因编辑疗法，它能从根本上治疗基因变异导致的贫血，有望使患者摆脱输血依赖、减轻并发症的严重程度，并改善生存质量。

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血、全血细胞减少、造血功能衰竭，高危者可能向急性髓系白血病（AML）转化。红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents，ESA)如阿法依泊汀(epoetin alfa)是大多数较低危MDS患者相关贫血的标准治疗方法，但其疗效有限且作用短暂。美国FDA已批准罗特西普（luspatercept）可用于ESA治疗失败且每8周输注红细胞≥2U的R-IPSS极低危到中危MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS with ring sideroblasts，MDS-RS)相关贫血的成年患者。目前尚无直接对比Luspatercept与ESA用于治疗未使用ESA、输血依赖、较低危MDS患者相关贫血的临床研究报道。因此，研究团队开展了一项Ⅲ期COMMANDS临床试验，旨在比较Luspatercept与epoetin alfa治疗较低危MDS患者贫血的有效性和安全性。

在该项COMMANDS临床试验中期分析中，与epoetin alfa相比较，Luspatercept用于治疗未使用ESA、输血依赖、较低危MDS相关贫血患者，显示更能提高其脱离红细胞输注依赖和增加平均血红蛋白浓度的比率，表明Luspatercept治疗较epoetin alfa更有效。另一方面，Luspatercept相关不良事件与已批准其MDS适应症中安全概况基本一致。总体而言，该研究中期分析提示Luspatercept可作为输血依赖、较低危MDS成年患者目前标准治疗方案的替代方案，有望改善输血依赖，并减少输血相关不良反应和并发症，提高患者生存质量。然而，该试验还需要长期随访和更多数据来进一步证实研究结果，同时需要完善其它较低危MDS患者（包括非突变SF3B1或环状铁粒幼细胞阴性）的相应研究结果。COMMANDS临床试验尚在进行中。

九、AMIS预防HDFN发生机制的研究

红细胞血型同种免疫的发生机制与预防措施是近年输血医学研究的热点之一，红细胞抗原同种免疫可因妊娠、输血和移值等相关因素引起。不同人群的红细胞血型抗原同种免疫的发生频率差异较大，如依赖输血的地中海贫血患者（TDT）同种免疫发生率高达14%-50%，而一般人群同种免疫的频率约1%左右，但TDT患者之间红细胞血型同种免疫发生率差别也较大；有些孕产妇红细胞血型同种抗体可引起胎儿新生儿溶血病（HDFN），严重者甚至可能引起流产或死胎，红细胞血型同种抗体对孕妇的妊娠安全带来挑战。因此，深入研究红细胞血型同种抗体产生的机制并采取有效的预防措施，减少红细胞血型同种免疫的发生，保障孕产妇的妊娠安全具有重要临床意义。

2023年在《BLOOD》杂志中，Jajosky等研究证明，用红细胞抗体（抗-D免疫球蛋白）被动免疫能够从红细胞中去除靶抗原，而不影响红细胞清除或CD4+T 细胞增殖，可以在已建立的红细胞免疫抑制小鼠模型中转化增强的红细胞同种免疫应答对抗体介导的同种免疫抑制(AMIS)，揭示了抗-D免疫球蛋白可通过AMIS机制预防胎儿新生儿溶血病(HDFN)的发生，目前科研人员正在制定针对非 Rh（D）血型同种抗原的 AMIS 新策略，但是对于AMIS的发生机制及其可能的影响因素尚未完全明确。本期将介绍胞啃作用（Trogocytosis）诱导AMIS 预防HDFN的作用机制、孕产妇红细胞血型同种免疫的高危抗体与HDFN的研究，为红细胞血型同种免疫的预防提供新思路。

1、胞啃作用诱导AMIS预防HDFN的机制

胎儿新生儿溶血病(HDFN)是一种同种异体免疫性疾病，其中母体抗红细胞抗原特异性抗体穿过胎盘，导致胎儿红细胞破坏或红细胞生成抑制。HDFN 可表现出一系列症状，在最严重的情况下新生儿死亡。临床上大多数 HDFN 主要与Rh、Kell、Kidd、Duffy 和 MNS 家族血型抗原的同种抗体有关。避免产生针对不相容胎儿红细胞抗原的母源同种异体抗体是预防 HDFN 的有效治疗目标。抗体阻止抗原特异性免疫应答的能力被称为抗体介导的免疫抑制(AMIS) ，抗-D是这种现象的一个众所周知的临床案例。尽管抗-D免疫球蛋白的预防成功地将 HDFN 发生率降低到0.3%，但其作用机制仍未解决。目前已提出了几种作用机制来解释AMIS，包括红细胞清除、表位掩蔽/空间位阻、抗体介导的免疫偏离、IgG糖基化和细胞因子效应等。红细胞快速清除作为AMIS诱导的一种被广泛接受的机制，提示 RhD（+）胎儿红细胞通过抗-D调理并被吞噬清除。这就阻止了免疫系统对抗原的识别，从而阻断了抗原特异性抗体应答产生。

最近，抗原丢失被认为是AMIS的一种可能机制，研究表明能够从红细胞表面去除抗原的抗体可以预防同种免疫。在这种情况下，抗原丢失是一个抗原特异性过程，而不是一个表位特异性过程。在 AMIS 条件下，Fcγ 受体(FcγR)和补体在红细胞抗原丢失中的作用也被探讨。研究结果表明，红细胞抗原丢失可能以 FcγR 依赖或独立的方式发生，这取决于抗体和/或靶抗原的属性。抗原丢失在以单克隆抗体为基础的肿瘤治疗中得到了广泛的研究。在这种情况下，效应细胞上FcγR 可以通过一种被称为胞啃作用（Trogocytosis）的机制介导这一过程，这种机制可将细胞膜片段和相关抗原从供体细胞转移到受体细胞。抗原丢失在AMIS中的作用只有在AMIS诱导抗体可以引起抗原丢失和红细胞清除或 AMIS 诱导抗体引起表位掩蔽的情况下才被评估。因此，研究者使用HOD小鼠模型研究了11种不同抗体诱导AMIS、红细胞清除、抗原丢失和红细胞膜丢失的能力。抗-D的体外实验表明，它可诱导胞啃作用的所有主要特征，包括红细胞膜的丢失、向巨噬细胞的膜转移和巨噬细胞内化小的红细胞膜片段。这项研究支持的概念是通过胞啃作用诱导红细胞抗原丢失应被视为AMIS的主要潜在机制。

AMIS 诱导抗体的体外研究表明，巨噬细胞同时介导红细胞抗原和膜丢失，AMIS诱导的抗体触发红细胞膜转移到巨噬细胞与胞啃作用一致。此外，即使在低浓度下，抗-D本身也能诱导胞啃作用，在这种情况下，吞噬作用很小或不存在。鉴于这些发现，研究者提出胞啃作用（Trogocytosis）作为AMIS 诱导的一种新机制。该研究阐明了胞啃作用在AMIS 抗体介导的抗原丢失中的关键作用，建议在设计用于预防性使用的抗-D单克隆抗体药物时，诱导胞啃作用驱动的抗原丢失的能力应该是一个关键的考虑因素，而不仅仅是红细胞清除的能力。抗红细胞抗体结合其相应的红细胞抗原并诱导胞啃作用介导的抗原丢失或导致巨噬细胞对 IgG 致敏红细胞的吞噬清除，这种平衡可能受多种因素控制，包括抗原密度和膜结构、抗体浓度和生物学特性以及抗原与膜蛋白的相互作用；展望未来，研究胞啃作用机制如何调节对红细胞抗原的免疫应答将是至关重要的。

2. 孕妇红细胞血型同种免疫与HDFN

孕妇红细胞同种免疫通常是由于在怀孕期间输血或接触胎儿红细胞抗原引起的。胎儿新生儿溶血病(HDFN)仍然是一个重要的公共卫生问题，估计活产中的发病率为1.6/1000。自1940年以来，Rh血型同种免疫已被认为是一种主要的危险因素。随后，孕妇中出现约50多种非 ABO 血型抗原的抗体与 HDFN 的发生率和严重程度有关。临床上大多数HDFN的显著病例是由于Rh、Kell、Duffy、Kidd和MNS家族抗原暴露所致。在过去的60年中，在美国产前和产后抗-D免疫预防的常规管理已经显著减少了抗-D相关的HDFN，其它抗体现在也正在成为 HDFN 的重要贡献者，并且没有相应的预防策略可用于非 Rh (D)抗原。在一些国家，孕妇红细胞抗体的全国流行率估计在0.3%-3.4%之间。然而，在美国，怀孕期间红细胞抗体的患病率估计仅限于单中心的研究报告，对全国人口的适用性有限。在这项研究中，研究者报告了美国一个大型全国性队列中孕期红细胞同种免疫的流行率和时间趋势。

研究结果表明，在美国通过怀孕筛查发现的红细胞血型同种免疫流行率可能高于其他高收入国家，而且自2010年以来持续上升，确定的孕产妇大多数红细胞抗体都具有发生 HDFN 的高风险。红细胞抗体同种免疫是一种后天获得性疾病，在很大程度上是可以预防的，这对输血、怀孕前、产前和新生儿护理来说是一个持续的挑战。鉴于需要输血的患者存在严重的并发症以及孕妇在怀孕期间存在发生 HDFN 的风险，需要采取新的举措来减少红细胞同种免疫。

十、血型与疾病的相关研究

人类ABO血型系统包括A抗原、B抗原，以及相应的抗体，不仅在输血医学中有重要的作用，而且与多种疾病的病理生理相关，包括肿瘤，感染，血液类疾病以及泌尿系统等疾病。例如近几年非常有趣的研究，COVID-19（新型冠状病毒）感染的肺炎中，A型血人群感染风险高于非A型血人群，O型血人群较非O型血人群感染风险低。主要是由于人类血型系统具有遗传易感性，血型基因与某些疾病基因连锁相关，血型抗原差异化的表达可以改变机体对病原感染的敏感程度。血型基因突变可导致原本抗原结构和性质发生改变，变异体的表达又可诱导多种临床结果。

ABO血型与过敏性疾病：相关研究结论显示，在多种过敏性疾病中，A、O血型者表现出易感性，B、AB血型者表现出保护性，可能与B血型物质发挥了保护作用或某些组分可增强过敏性疾病的免疫耐受力。B型血患者与其他血型相比在尘螨源过敏性疾病中呈现低感染率，可能与B血型抗原诱导“免疫逃逸”机制相关。

ABO血型与2型糖尿病并发症：T2DM 患者常伴有超重和肥胖，肥胖被认为是 一种多因素疾病。腹内脂肪较皮下脂肪对心血管和代谢系统危害更大，是全因死亡率的独立危险因素。研究结果显示，AB 型血 T2DM 患者发生内脏型肥胖的几率高于 B 型血患者。

ABO血型与结直肠：ABO 血型基因位于人类染色体 9q34.1~34.2 并由 3 个等位基因控制，基因表达糖基转移酶，催化核苷酸供体糖向 H 抗原转移，形成 ABO 血型抗原。研究表明，结肠癌细胞的表达以及细胞的增殖和运动性与血型抗原 A 表达高度相关。近年来有研究者提出，ABO 血型与 CRC 之间关联的可能机制：① ABO 血型抗原调控基因上的核苷酸多态性；② ABO 血型抗原表达的丧失

AB 血型与阿尔茨海默病：研究发现，与 O 血型相比，AB 血型与认知障碍风险增加相关，并支持了认知功能障碍和心血管疾病二者的联系可能是由 ABO 血型介导的假设；小脑、大脑及边缘系统具有较大的灰质体积与 O 血型有关。

其他疾病也与ABO血型系统共同受亲代先天遗传、致病基因突变、基因连锁及抗原差异表达等遗传机制影响，因而具有相关性。但单一血型不足以作为疾病的危险因素。导致疾病发生的遗传机制是异质、复杂的，在未来的医学发展中，可以通过分子生物学技术来检测相关的抗原标志物，进一步确证血型与疾病的相关机制，并为疾病制订更有效的预防和治疗策略。