一、狡猾的HIV-1病毒如何进入人体细胞的核心

HIV-1病毒基因组进入细胞核是感染的关键步骤，这一过程通过NPC实现，其中病毒衣壳需通过约60纳米宽的中心通道。NPC的渗透屏障由苯丙氨酸-甘氨酸（FG）重复序列构成的FG相组成，通常只有被核转运受体（NTR）捕获的货物才能通过。

2024年，《Nature》杂志上发表的研究揭示，HIV-1衣壳能够独立于NTR，有效地定位到NPC，并与多种FG重复序列结合，包括形成屏障的凝聚重复序列。衣壳能够轻松穿透体外构建的模拟NPC的凝聚FG相，而尺寸较小的惰性探针如mCherry则被排斥。衣壳蛋白的这种能力在衣壳组装后显著增强，允许其包裹的货物一同进入。研究结果表明，HIV-1衣壳的功能类似于NTR，其内部可作为货物容器。由于衣壳上覆盖的反式作用NTR会增加约10纳米的直径，研究者推测这种“自我转运”机制使衣壳能够突破NPC的尺寸限制，绕过病毒感染的一个有效屏障。

这项研究扩展了我们对HIV-1衣壳在感染过程中功能的理解。衣壳不仅保护病毒基因组免受细胞质中先天抗病毒因子的监视，还能将隐藏的载荷靶向NPC，使其穿越NPC的渗透屏障。通常情况下，细胞货物依赖专门的NTR来介导FG相互作用，实现NPC通道的通行，并在货物递送后返回细胞质以备下一轮输入。然而，HIV-1衣壳为何不遵循这一模式，而是充当自身的NTR？研究者提出了两种可能的解释：一是成功的病毒基因组核输入事件仅需一次即可建立感染，无需多轮运输和持续循环；二是NPC的尺寸限制可能是一种保护机制，防止大型病毒入侵。NPC的最窄点宽约60纳米，而HIV-1的锥形衣壳可能已经对支架结构造成了变化。如果衣壳上覆盖NTR分子，其直径将增加约10纳米，可能从空间位阻上阻止了NPC的通过。因此，通过FG-衣壳直接相互作用绕过NTR需求，可能是病毒为突破NPC尺寸限制而采取的专门策略，这一限制本是细胞有效抗病毒防御的一部分。

参考文献：HIV-1 capsids enter the FG phase of nuclear pores like a transport receptor. Nature 626, 843–851 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06966-w

二、新曙光：第8例潜在艾滋病治愈患者

在2024年HIV Glasgow大会上，法国人体免疫和病毒感染信息中心（CISIH）的研究团队报告了一例可能的HIV治愈案例，这是全球第八例通过CCR5Δ32/Δ32异基因造血干细胞移植（aHSCT）治愈的HIV感染者。该女性患者自1999年被诊断出HIV-1感染，并在2010年开始接受抗逆转录病毒治疗（ART），病毒载量降至检测不到的水平。2020年，她因急性粒细胞白血病接受了CCR5Δ32/Δ32 aHSCT，并在三次供体输注后实现了完全供体嵌合体。在aHSCT前，患者体内HIV-1 DNA为32拷贝/mL，外周血单个核细胞（PBMCs）中未检测到HIV-1 RNA。2023年10月，即aHSCT后39个月，患者停止ART治疗，10个月后未出现病毒载量反弹，HIV DNA也未被检测出。

这一病例的治愈标准和检测方法包括定期收集血液样本，使用多种检测技术测量HIV-1 RNA/DNA，并进行HIV超敏感（US）检测。研究结果显示，在治疗中断后8个月，患者的CD4+细胞计数和百分比正常，且未在循环CD4+细胞或血浆中检测到HIV-1 DNA或RNA。HIV-1抗体随时间略有下降，共培养结果为阴性，患者宿主细胞对R5型HIV-1株不具易感性。这一成果进一步证实了CCR5Δ32/Δ32异基因造血干细胞移植在HIV治愈方面的潜力，并为未来的治疗策略提供了新的方向。尽管这种移植方法目前主要用于伴随有白血病的HIV患者，但它为HIV治愈提供了重要的现实证据。

参考文献：Absence of viral rebound without antiretrovirals after CCR5A32/A32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation:a new case of a potential cure of HIV?. HIV Glasgow 2024, Abstrat P206.

三、三抗体疗法对长期控制HIV带来希望

HIV依然是全球公共卫生的主要挑战，2021年报告了近35,000例新病例。尽管ART已将HIV转变为可管理的慢性病，但它并未彻底清除病毒。一项涉及12名HIV感染者的研究中，科学家们发现，一种由三种广泛中和抗体（bNAbs）PGT121、PGDM1400和VRC07-523LS组成的疗法能有效抑制病毒。研究结果发表在《自然医学》期刊，显示即使在抗体水平降至极低或无法检测到后，部分参与者仍能长期控制病毒。 83%的参与者在接受三剂抗体治疗期间保持病毒学抑制，治疗停止后，其中一半的人在随后的六个月内病毒反弹，但另一半人则显示了长期控制，甚至在一些人中这种效果持续到第44周。这些bNAbs可能为HIV治疗提供新策略，并提到正在开发的长效版本抗体，有望形成每六个月注射一次的三联bNAb疗法，用于HIV的治疗和预防。

参考文献：Safety and antiviral effect of a triple combination of HIV-1 broadly neutralizing antibodies: a phase 1/2a trial. Nat Med. 2024 Sep 12. doi: 10.1038/s41591-024-03247-5.  

四、WHO:2024年HIV耐药简报出炉

监测耐药性是一个持续的过程，WHO 2024年HIV耐药报告提供了关于全球HIV耐药情况的最新信息，对于指导抗病毒治疗方案的选择和优化具有重要意义。

报告指出，随着基于DTG的治疗方案的广泛使用，耐药性监测变得尤为重要，尤其是在低/中等收入国家。11个国家报告了成年HIV感染者启动抗病毒治疗前的DTG基线耐药率，南苏丹报告的DTG耐药性为0.2%。获得性耐药是指在抗病毒治疗后药物失效的现象，而DTG耐药率在实际应用中可能高于预期，特别是在中低收入国家。报告强调了对DTG耐药性的监测需求，并建议对新诊断的HIV感染婴儿进行耐药性监测。此外，报告评估了与HIV耐药性相关的项目质量指标，并讨论了PrEP使用者的HIV耐药性问题，指出使用口服TDF+FTC方案的PrEP使用者中20%在诊断出HIV感染时存在耐药。简报强调了耐药性监测对于指导治疗方案选择和优化的重要性。

五、帕比司他与 PEG-IFN-α2a 联合疗法可显著改变HV-1病毒库

尽管接受了抗反转录病毒药物治疗，但HIV-1潜伏在CD4+ T细胞中仍是治愈难题。 2024年cell杂志发表的一项研究带来了新突破。研究发现，帕比司他与PEG-IFN-α2a联合使用能引起HIV-1病毒储库细胞结构性改变，特别是在帕比司他作用的基因区域，HIV-1前病毒数量增多，从而增强免疫反应，为治愈HIV带来新希望。

研究试验涉及17名HIV-1阳性患者，结果显示，帕比司他单独或联合使用能显著提高CD4+ T细胞中乙酰化组蛋白H3水平。治疗第4天，HIV-1 RNA总量增加。安全性方面，不良事件多为轻至中度，未出现严重不良事件。治疗期间，接受PEG-IFN-α2a治疗的患者血浆样树突状细胞（pDCs）的迁移标记和共刺激分子表达比例增加。这项研究虽有局限性，但为HIV-1治愈提供了新视角。

参考文献：Armani-Tourret M, Gao C, Hartana CA, et al. Selection of epigenetically privileged HIV-1 proviruses during treatment with panobinostat and interferon-α2a. Cell. 2024;187(5):1238-1254.e14. doi:10.1016/j.cell.2024.01.037

六、首个完整的HIV治疗每周方案：ISL与LEN联合疗法前景广阔

核苷逆转录酶易位抑制剂Islatravir（ISL）与衣壳抑制剂Lenacapavir（LEN）因其强大的抗HIV-1活性及每周一次口服的药代动力学特征备受瞩目。 该疗法Ⅱ期研究 48周数据结果在2024年 IDWeek 2024震撼登场。

一项随机、开放标签、主动对照的Ⅱ期研究中，使用比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦实现病毒学抑制的成人被随机分为两组，一组接受每周口服ISL 2mg+LEN 300mg，另一组继续每日口服B/F/TAF。104位参与者经过48周治疗，ISL+LEN组和B/F/TAF组均展现出高病毒抑制率。ISL+LEN组不良事件多为上呼吸道感染、COVID -19和腹泻等，且无严重不良事件发生。同时，两组在CD4+T细胞和淋巴细胞变化上无显著差异。

每周口服ISL+LEN在48周内表现出高病毒抑制率和良好耐受性，有望成为首个治疗HIV-1感染的每周口服完整方案，为HIV患者带来新希望。

参考文献：Amy E. Colson, et al. Week 48 Results of a Phase 2 Study Evaluating Once-weekly Oral Islatravir Plus Lenacapavir. IDWeek 2024; Abstract 577.

七、双特异性抗体促进自然杀伤细胞介导的HIV-1病毒库细胞清除

抗反转录病毒疗法虽能抑制 HIV-1 复制，但无法根治，因携带潜伏前病毒的CD4+T 细胞处于“静息状态”，且持续存在。“激活并杀死” 方法虽能激活 HIV-1 基因表达，但临床干预未显著减少潜伏病毒库，可能是细胞毒性免疫效应细胞功能受损。改善细胞介导清除的一种方法是双特异性抗体激活 CD8+T 细胞，但存在耗竭及安全性问题。

2024 年，美国约翰霍普金斯大学Robert F. Siliciano等研究人员提出以 NK 细胞替代CD8+T 细胞作为效应细胞结合双特异性抗体方法。研究者使用两种针对人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）包膜蛋白（Env）和人类Ⅲ型Fcγ受体（CD16）的单链二抗体（scDbs）。结果表明，scDbs能促进稳健的HIV-1特异性自然杀伤（NK）细胞活化和NK细胞介导的感染细胞裂解。促进体外病毒库清除。 在小鼠模型中能清除HIV-1潜伏感染细胞，增强 NK 细胞活性并减小病毒库规模。HIV-1 特异性单链二价抗体作为清除潜伏病毒库的潜在治疗药物前景可期，值得进一步评估。

参考文献：

Board, N.L., Yuan, Z., Wu, F. et al. Bispecific antibodies promote natural killer cell-mediated elimination of HIV-1 reservoir cells. Nat Immunol 25, 462–470 (2024). https://doi.org/10.1038/s41590-023-01741-5

八、使用长效制剂对顺性别女性进行暴露前预防，零HIV感染

Lenacapavir 是一种人类免疫缺陷病毒（HIV）衣壳抑制剂，2022 年先后在欧洲和美国获批上市，成为全球唯一一款每年给药两次的 HIV 治疗药物。PURPOSE 1 研究旨在验证一年注射两针 Lenacapavir 对预防女性 HIV 感染的有效性。

Lenacapavir 具有重大意义。首先，在疗效方面，它是首个在Ⅲ期临床中实现 100% 有效预防 HIV 感染的预防性用药（PrEP）药物。与 TDF/FTC 和 TAF/FTC 等口服药相比更具优势，口服药对照组随用药时间延长依从性逐渐降低，而 Lenacapavir 在 52 周时仍有 92.8% 的受试者按时注射，充分显示了长效针剂在改善依从性方面的作用，降低了因依从性低导致的 HIV 感染风险。其次，PURPOSE 1 研究纳入了 16 到 25 岁的女性人群。由于女性生理结构特点，她们比男性更易通过性接触感染艾滋病毒，所以在感染风险高的地区，加强对女性的预防尤为迫切。该研究证明了 Lenacapavir 在女性预防中的有效性，且在妊娠结局的安全性方面与口服药对照组（F/TAF 和 F/TDF）相似。总之，Lenacapavir 为 HIV 的预防和治疗带来了新的希望，其独特的长效特性和在女性预防中的良好表现，使其成为具有里程碑意义的药物。

九、普伐他汀降低HIV患者非钙化冠状动脉斑块和炎症生物标志物

在《美国医学会杂志心脏病学》上发表的最新研究中，科学家们发现普伐他汀显著降低了HIV患者非钙化冠状动脉斑块的体积，并减少了氧化低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白相关磷脂酶A2等炎症生物标志物。这项名为REPRIEVE的随机临床试验的机械子研究，涉及611名HIV患者，结果显示普伐他汀组与安慰剂组相比，非钙化斑块体积平均减少7%，且斑块进展的可能性降低了33%。这些发现可能解释了普伐他汀在REPRIEVE试验中观察到的主要不良心血管事件风险降低35%的部分机制。研究强调了普伐他汀在低至中度心血管风险的HIV患者中预防心血管事件的潜力。

参考文献：REPRIEVE Trial Writing Group. Effects of Pitavastatin on Coronary Artery Disease and Inflammatory Biomarkers in HIV: Mechanistic Substudy of the REPRIEVE Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024 Apr 1;9(4):323-334. doi: 10.1001/jamacardio.2023.5661. Erratum in: JAMA Cardiol. 2024 May 1;9(5):487. doi: 10.1001/jamacardio.2024.0582.

十、瑞士研究揭示 HIV 治疗中 TAF 停药对体重影响

瑞士一项研究表明，在 HIV 治疗中，停用含替诺福韦艾拉酚胺（TAF）的抗逆转录病毒疗法（ART）后，体重变化因后续治疗方案而异。研究使用瑞士 HIV 队列研究（SHCS）数据，对 2016 - 2023 年间接受含 TAF 治疗超 6 个月的患者进行分析。结果显示，总体上停用 TAF 后 12 个月体重平均下降 0.54kg，而切换到含替诺福韦酯（TDF）方案者体重下降更明显，达 1.84kg，且总胆固醇和甘油三酯水平降低；切换至其他不含 TAF 方案如多替拉韦 / 拉米夫定（DTG/3TC）或卡博特韦 / 利匹韦林（CAB/RPV）者体重无显著变化。腰臀比（WHR）在停用 TAF 者中也有所下降。研究为 HIV 治疗中的药物管理提供重要参考，但也存在随访期短等局限性，后续需进一步研究体重变化的长期影响及相关因素。

参考文献：Swiss HIV Cohort Study (SHCS). Weight, Anthropometric and Metabolic Changes After Discontinuing Antiretroviral Therapy Containing Tenofovir Alafenamide in People With HIV. Clin Infect Dis. 2024 Oct 15;79(4):990-998. doi: 10.1093/cid/ciae189.