一、孕期肠道适应性改变：RANK因子及其配体信号通路激活对孕期和哺乳期母亲肠道改造

12月4日Nature报道的一项最新的研究“RANK drives structured intestinal epithelial expansion during pregnancy”，揭示了RANK（核因子-κB受体激活因子）及其配体RANKL（TNFSF11编码）的关键作用。研究人员发现，RANK-RANKL信号通路在小肠绒毛扩展中起着核心作用。这种扩展不仅显著增加了肠道的吸收表面积，还通过保护肠道上皮细胞免受凋亡以及调控干细胞微环境（niche）来确保肠道功能的维持。令人惊讶的是，RANK的激活不仅与怀孕和哺乳期的母体适应性肠道改造直接相关，还具有代际影响：缺乏肠道RANK信号的小鼠，其后代在代谢应激下表现出明显的葡萄糖耐受性下降。这一研究突破性地揭示了肠道上皮细胞在怀孕和哺乳期间的动态重塑过程，阐明了RANK-RANKL信号如何通过骨形态发生蛋白（BMP）通路和抗凋亡基因调控等机制驱动这一现象。同时，该研究还为探索人类肠道适应性变化提供了重要线索。这一发现不仅加深了我们对怀孕期间母体适应机制的理解，也为未来开发针对肠道健康的治疗策略提供了潜在的科学基础。

二、全胚冷冻是子宫腺肌症患者的生育希望

子宫腺肌症会破坏正常的子宫内环境并影响子宫内膜容受性，从而干扰生育能力。子宫腺肌症与体外受精和胚胎移植（ET）后的胚胎着床率降低有关。Bourdon等人提出了一项单中心观察性研究，研究人员报告了306名根据经阴道超声或磁共振成像的成像标准诊断为子宫腺肌症的女性。111名女性进行了新鲜ET，195名女性接受了全胚冷冻和随后的冷冻移植（FET）。两组患者的子宫腺肌症表型相似，该分析的主要结果是原始取卵后12个月以上的累积活产率（LBR）。与新鲜胚胎移植组（30.6%）相比，冷冻胚胎移植组的累计妊娠率显著更高（44.1%）。在多元分析的基础上，他们发现冷冻胚胎移植组的活产率更高（优势比为1.80，95%置信区间为1.02-3.16）。调查人员得出结论，冷冻胚胎移植可能是提高辅助生殖技术治疗成功率的一种有吸引力的选择。

三、人工智能在女性生殖健康领域的应用前景广阔

人工智能（AI）在女性健康领域的发展前景极为广阔，尤其是在辅助生殖技术（ART）方面展现出了巨大的潜力。通过引入AI技术可以建立一个更为客观和精确的选择体系，能够自动分析细胞的形态学特征、遗传信息和其他相关参数，从而为每个样本打分。根据评分结果，AI可以推荐最优的精子、卵子或胚胎用于后续的治疗过程。AI技术能够在不干扰细胞自然状态的情况下完成高质量的选择，这对于提高ART的成功率至关重要。AI的选择速度远超人工操作，可以在短时间内处理大量样本，大大提高了工作效率。因此，AI技术在ART中的应用不仅能够达到与传统方法相当甚至更好的选择效果，而且在减少侵入性和提高治疗成功率方面表现出显著优势。AI技术在处理大规模、复杂的数据集方面具有独特的优势，这使其成为分析遗传信息的理想工具。通过整合遗传学数据，可以更深入地理解基因变异如何影响女性的生殖健康，包括但不限于不孕症、反复流产等问题。例如，AI可以帮助识别与特定生殖障碍相关的基因标记，为精准医疗提供有力支持。

四、胚胎移植前基因检测、新型药物及治疗方法等提高高龄女性辅助生殖成功率

女性生殖健康领域正面临着一系列复杂且多维的挑战，这些问题不仅关系到个体的健康福祉，也影响着家庭和社会的整体发展。其中，体外受精（IVF）治疗方案的进步是关键议题之一，确定最佳的卵子数量、制定最合适的卵巢刺激方案，以及是否需要辅以人绒毛膜促性腺激素或黄体生成素（LH）等辅助手段，都是当前研究的焦点。基于西班牙登记的超过3万例病例的大规模研究旨在比较不同年龄段的卵子捐赠助孕（GTA）患者在接受胚胎移植前基因检测（PG-TA）后的生育结局。结果发现，无论是在什么年龄阶段，PG-TA的应用都显著提高了活产率，特别是对于年龄较大的患者。这也就意味着PG-TA可能成为提高高龄女性辅助生育成功率的关键手段之一。研究人员还开发了一种新的处理器，旨在优化未成熟卵子从采集到成熟过程中的处理步骤，以提高最终可用于移植的优质胚胎的数量。这些创新不仅有望简化IVM流程，降低操作复杂度，还可能减少患者接受刺激性药物的需求，从而提高治疗的安全性和有效性。为了提高高龄女性的IVF成功率，研究人员正在开发新的药物和治疗方法，如使用抗氧化剂、干细胞疗法等，以改善卵子质量和子宫内膜的接受性。一方面，致力于简化治疗流程，以适应日益增长的医疗需求，确保更多的女性能够方便快捷地获取必要的生殖健康服务。另一方面，自动化和人工智能技术的应用正在引领治疗方式的革新，不仅提高了治疗效果，也使得优质医疗服务得以惠及更广泛的群体。在胚胎选择技术方面，非侵入性方法的研发成为了新的趋势。例如，高光谱成像和单胚胎磁共振成像技术的发展，有望彻底改变胚胎选择的过程，进一步提升IVF的成功率。

五、产前二氧化硅纳米颗粒暴露降低了雌性后代的生育能力而不影响雄性

二氧化硅纳米颗粒（SiO2 NPs）因其尺寸可控和生物相容性好而在生物医学领域得到了广泛的应用。研究表明，产前暴露在SiO2 NPs可以穿过胎盘屏障并诱导后代神经毒性。2024年11月22日，郑州大学杨庆岭，孙莹璞共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Prenatal Silicon Dioxide Nanoparticles Exposure Reduces Female Offspring Fertility Without Affecting Males”的研究论文。该研究发现证明了产前二氧化硅NPs暴露引起的性别特异性生殖毒性，并强调了在产前背景下考虑纳米颗粒安全性的重要性。研究发现，产前二氧化硅NPs暴露导致雌性后代生育能力低下，表现为排卵潜能、卵巢储备和产仔量下降。相比之下，雄性后代保持了正常的精子产量和生育能力。机制分析显示，产前二氧化硅NPs暴露破坏了减数分裂重组，增加了卵母细胞凋亡，导致雌性出生后原始卵泡形成减少。相反，雄性后代出生后发生的减数分裂重组不受影响。值得注意的是，羧酸盐（COOH）功能化SiO2纳米颗粒（SiO2-COOH NPs）处理对雌性后代的生育能力影响很小。

六、嚼口香糖可以预防早产

妊娠期牙周病已被证明与早产和低出生体重风险增加显著相关，可能通过炎症反应或病原菌进入血液的方式影响胎儿健康。牙周病引发的炎症和细菌传播会导致胎盘感染，进而增加早产或胎儿生长受限的风险。木糖醇作为一种具有抑菌和抗炎功效的天然五碳醇类甜味剂，广泛用于口香糖和含片等产品中。研究表明，木糖醇能有效减少牙菌斑，抑制牙周病菌生长，从而降低口腔炎症水平。针对牙周病高发、早产和低出生体重率高的马拉维孕妇，美国贝勒医学院的Gregory C. Valentine和Kjersti M. Aagaard等人设计了一项集群随机对照试验，2024年11月13日，该研究结果以“A cluster randomized trial of xylitol chewing gum for prevention of preterm birth: The PPaX trial”为题，发表在了Cell期刊上。研究结果显示，妊娠前后使用木糖醇口香糖显著降低了马拉维孕妇早产和低出生体重的发生率。研究的主要观察指标是早产（<37周）和低出生体重（<2,500克），数据分析使用了广义线性混合模型。共计10,069名孕妇参与了试验，其中干预组4,549人，对照组5,520人，超过95%的数据可用于分析。结果显示，干预组的早产率和低出生体重发生率显著低于对照组。此外，干预组的新生儿死亡率也较低（0.2% vs.0.4%）。研究还指出，木糖醇的定期使用与牙龈炎症的改善有关，而低资源环境中缺乏牙科护理和口腔卫生习惯可能增加了炎症和感染的风险，进一步影响孕产妇和新生儿健康。试验的实用性体现在该干预方法简便，且适用于资源匮乏的环境，显示出木糖醇在减少早产和低出生体重方面的潜力，为低成本、易实施的早产预防策略提供新的可能。

七、热暴露对孕产妇、胎儿和新生儿健康的影响

2024年10月级医学期刊Nature Medicine上发表了一篇研究文章，研究人员系统地回顾了热暴露对孕产妇、胎儿和新生儿健康影响的文献，并通过荟萃分析对影响进行了量化。研究人员发现了在66个国家完成的198项研究，主要是高收入（63.3%）和高温气候区（40.1%），以及23项结局。结果显示热暴露每增加1℃和热浪期间，早产几率增加1.04(95%CI=1.03,1.06；n=12)和1.26(95%CI=1.08,1.47；N=10)。同样，高温暴露增加了死产（OR=1.13）（95%CI=0.95,1.34;n=9）、先天性畸形(或=1.48（95%CI=1.16,1.88；n=6）和妊娠期糖尿病(OR=1.28(95%CI=1.05,1.74；n=4))的风险。任何产科并发症的发生率增加了1.25(95%CI=1.09,1.42；N=11)。易感窗的模式因条件而异。该系统评价表明，不断升级的热暴露对孕产妇和新生儿健康构成重大威胁，突出了研究重点，指导热健康指标的选择和监测，并强调需要在国家气候健康规划中优先考虑孕产妇和新生儿健康。

八、干细胞在子宫和卵巢生殖功能方面的研究进展及其应用潜力。

子宫和卵巢作为女性生殖系统的核心组成部分，其功能的正常发挥对于女性的生育能力至关重要。然而，多种因素如衰老、疾病、损伤等均可导致子宫和卵巢功能的减退或丧失，进而影响女性的生育健康。因此，寻找有效的治疗策略以恢复或增强子宫和卵巢的功能成为当前研究的热点。干细胞作为再生医学领域的一种前沿治疗手段，因其具有多向分化的特性，在恢复女性生育能力方面显示出巨大的应用前景。干细胞是一类具有自我更新和多向分化潜能的未分化原始细胞。根据其来源，它们可分为胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）和成体干细胞（ASCs）。ESCs具有显著自我复制和长期增殖的潜能，能在体内外分化成各种细胞类型。Yoshino等发现当小鼠ESCs产生的卵巢性腺组织与早期原始生殖细胞或体外来源的原始生殖细胞样细胞（PGCLC）结合时，小鼠生殖细胞在重建的卵泡内能发育成新的卵母细胞，这些卵母细胞可以正常受精并产生后代。然而，由于ESCs具有高致瘤性，目前许多研究者建议先在体外诱导ESCs分化成目标细胞，然后再将其移植到受损部位，这样可以有效避免畸胎瘤的形成。iPSCs是一种通过成体细胞重新编程获得的多能性细胞，因其来源于自身成体细胞，故发生免疫排斥的可能性较小，且避免了使用胚胎的伦理问题，可视为ESCs的一种潜在替代方案。Pierson等发现在转录因子的作用下，iPSCs能够分化为颗粒样细胞和PGCLC，能够形成类似卵泡的结构，促进卵母细胞成熟,为生殖细胞的分化和发育提供新的研究模型。Gong等发现iPSCs衍生的苗勒管样细胞可进一步分化为子宫内膜上皮细胞和基质细胞，是一种能够同时修复子宫内膜上皮细胞和基质细胞的新型种子细胞。已经成功建立了来自多囊卵巢综合征（PCOS）患者的iPSCs模型。iPSCs来源便捷、免疫原性较低、伦理问题较小，在细胞移植、组织修复和建立疾病模型方面具有巨大的潜力。ASCs能够促进卵泡再生、改善卵巢组织结构、减少卵巢颗粒细胞凋亡、抑制卵巢纤维化进展、促进血管再生，延缓甚至逆转卵巢衰老。干细胞在生殖医学领域的巨大应用潜力，尤其是在恢复生育能力方面。干细胞移植到体内后，能定向迁移到受损部位，进行特定的分化，并产生相应的细胞因子。这些细胞因子有助于修复受损组织、促进血管增生、抗纤维化、减轻氧化应激、抗炎与免疫调节，从而促进卵巢与子宫的生殖功能恢复。

九、性发育异常的基因诊断现状和研究进展

性发育异常(DSD)是先天性改变引起的发育异常或变异，表现为性染色体、性腺或性激素性别不典型、不一致。DSD是一类临床表现类似的遗传性疾病，临床误诊率极高。通过基因检测能够明确病因，避免因血清化验、影像检查的局限性导致疾病误诊。近年来，对正常和异常性腺发育的研究已进入所谓的“组学”时代，即对整个转录组或全基因组数据集进行测序分析。DSD按病因分类，主要包括性染色体异常、性腺发育异常以及性激素与功能异常。一部分是染色体病，是人类染色体数目改变或结构畸变导致的遗传性疾病，可通过核型分析确定病因；另一部分是染色体微缺失/微重复疾病，即拷贝数变异，这实则也是一种基因组疾病，但无需用到基因检测；其余DSD大多数属于单基因病，基因检测有助于明确分子病因。随着WES和WGS等新一代测序方法的实施，使得检测DSD中受影响的新基因和调控区域成为可能，DSD的临床和分子诊断得到了推进，病因不明的DSD患者的诊断率大大提高。可基于ClinVar、OMIM、HGMD和gnomAD等遗传性疾病数据库、变异数据库及⼈群大规模测序数据库对变异进⾏筛选，确定变异是否可能具有致病性；借助公共群体遗传数据集等位基因频率排除基因或特定变异导致DSD的可能性，借助ClinVar报告的人类变异与表型之间的关系及支持证据，可以提高对这些变异的致病性解释的准确性，建立基因型-表型关系。已有研究表明表观改变可以导致疾病如Prader Willi综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、IMA综合征等；部分DSD基因的启动子区域有表观改变也会影响该基因功能，例如SRY上游的甲基化。单细胞测序技术使得人们可以对组织内单个细胞的基因组学、转录组学以及表观基因组学进行精准的研究，从不同侧面反映细胞的异质性以及功能差异。对于性腺水平的DSD和未知分子病因的个体，单细胞测序可能有助于识别相关的异常细胞类型及其转录特征。目前已知的DSD致病机制仅能解释不到50%的遗传病因。随着单细胞测序等检测技术的发展，性发育过程中新的调控机制和参与基因将会逐步被发现。未来有望进一步拓展DSD致病基因和突变谱数据，进一步探明DSD的调控机制，为更多的DSD患者提供遗传学早期诊断，有助于临床医生选择更合理的长期治疗方案，并提供准确的遗传咨询信息，对患者的诊断、治疗、预后都具有重要的意义。

十、女性生育力的基因密码：CCDC201变异对绝经和生育的深远影响

8月27日Nature Genetics的研究报道“Homozygosity for a stop-gain variant in CCDC201 causes primary ovarian insufficiency”对女性生育力基因密码进行揭示，研究人员针对174,329名来自冰岛、丹麦、英国和挪威的绝经后女性，采用隐性模型（recessive model）进行了GWAS分析，旨在识别那些对AOM具有显著影响的低频遗传变异。在此过程中，研究人员发现了CCDC201基因中的一个截断突变(rs117316434)，该变异以纯合子形式存在时，会导致女性提前9年进入绝经，并且在这些纯合子中，近一半会发展为POI。CCDC201基因为编码蛋白质的基因，该蛋白质在卵母细胞中高度表达。这一突变导致的蛋白质功能丧失对于卵巢功能产生了显著影响，促使女性的生育窗口显著缩短。基于这项研究的结果，携带CCDC201基因截断突变的女性可能需要更早进行生殖健康咨询和相关干预，可以建议携带该突变的女性考虑早期冻卵或其他生育保留措施，以减少生育能力下降带来的负面影响，应对潜在的提前绝经及其带来的健康风险。这一发现为生殖健康领域的个性化医疗和早期干预提供了重要的科学依据。