一、脂肪肝新药Resmetirom

Resmetirom是一款靶向肝脏的潜在“first-in-class”甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。

2023年6月23日，Madrigal Pharmaceuticals(MDGL.US)在欧洲肝脏研究协会年会(EASL 2023)上公布了在研非酒精性脂肪性肝炎(NASH)疗法resmetirom的关键性3期临床试验的详细结果。结果显示，与安慰剂相比，resmetirom在每日口服剂量80毫克和100毫克两个剂量下均达到两个主要终点及潜在临床显著效果：NASH症状缓解以及非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）降低≥2分，且肝纤维化无恶化（两个剂量均p<0.0001）；以及肝纤维化至少改善一个阶段，且NAS无恶化（分别在80毫克和100毫克剂量下，p=0.0002和p<0.0001）。，resmetirom不但在多种患者亚群中达到试验的主要终点，而且非侵入性影像学和生物标志物数据支持resmetirom为广泛患者提供症状缓解。

值得一提的是，美国FDA正在对该药物进行审评，预定的PDUFA日期为2024年3月14日。它可能成为首款获得FDA批准的NASH疗法。

ØPrimary results from MAESTRO-NASH a pivotal phase 3 52-week serial liver biopsy study in 966 patients with NASH and fibrosis (GS-001)

二、Efruxifermin逆转中重度肝纤维化，遏制NASH进展

成纤维细胞生长因子21（FGF21）可调节新陈代谢并保护细胞免受压力。efruxifermin是一种二价 Fc-FGF21类似物，可复制成纤维细胞生长因子受体1c、2c或3c的FGF21激动作用，目前已获美国FDA突破性疗法认定，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。2023年10月3日，一项评估efruxifermin治疗NASH和中度（F2）或重度（F3）肝纤维化患者有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验结果正式公布，表明efruxifermin可缓解NASH并逆转肝纤维化，相关内容提前在线发表在The Lancet Gastroenterology & Hepatology（IF：35.7）。结果显示，在肝活检分析集（n=113）中，安慰剂组41例患者中有8例（20%）肝纤维化程度至少改善了1期且24周时NASH没有出现进展，efruxifermin 28 mg组的38例患者中有15例（39%）［风险比（RR）2.3（95%CI：1.1～4.8）；P=0.025］和efruxifermin 50 mg组34例患者中有14例（41%）［RR 2.2（95%CI：1.0～5.0）；P=0.036）］肝纤维化程度至少改善了1期且24周时NASH没有加重。
其中，efruxifermin 50 mg组中24周时NASH缓解且肝纤维化未进展的患者比例高达76%（P＜0.001），24周时肝纤维化逆转≥1期且NASH缓解的患者比例达到41%（P＜0.001）

ØHarrison SA, Frias JP, Neff G, et al. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in non-alcoholic steatohepatitis (HARMONY): a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Oct 3. DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00272-8

三、NAFLD更名为MASLD

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）如何更名是近年来脂肪肝领域的一大热议话题。此前欧美三大学会牵头经多轮德尔菲调查后，建议将代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）作为新命名，并在2023年欧洲肝脏研究学会EASL）年会上进行了相关话题讨论。

2023年6月，Rinella等人经过四轮德尔菲调查，最终达成选择代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）一词来代替非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的共识[1]。这是继2020年提议将NAFLD重命名为代谢异常相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD）后的又一次重要更名事件[3]。相比NAFLD，MASLD和MAFLD不仅涉及术语的改变，还涉及定义的改变。除了允许MASLD/MAFLD与其他慢性肝病共存外，诊断还涉及代谢危险因素（MASLD：至少存在5种代谢因素中的1种；MAFLD：存在2型糖尿病、超重/肥胖或至少2种其他代谢因素）。

ØRinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023 Jun 20;S0168-8278(23)00418-X

四、Bulevirtide治疗慢性丁型肝炎3期临床试验结果发表

丁型肝炎病毒（HDV）共同感染可加速慢性乙型肝炎相关肝病的进展。Hepcludex (Bulevirtide，Myrcludex B)是一种合成多肽，来源于HBsAg大包膜蛋白的前S1结构域，通过与NTCP结合并使其失活，抑制HBV和HDV进入肝细胞。2020年该药获得欧盟有条件批准用于代偿期慢性丁型肝炎治疗（俄罗斯则是完全批准），目前美国正在进行 phase 3期临床试验。

2023年6月22日，研究人员在新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine）上发表了仍在进行的 phase 3期临床试验部分研究结果。在这项多中心、开放标签、随机试验中，符合条件的患者按1:1:1的比例分配，根据有无肝硬化进行分层，立即接受Bulevirtide皮下注射治疗，每天2毫克（注射1次；2毫克组）或每天10毫克（注射2次；10毫克组），共144周；或不接受治疗48周，然后接受Bulevirtide皮下注射治疗，每天10毫克，共96周（对照组）。所有患者在治疗期结束后进入为期96周的随访期。研究结果显示，2毫克组中有22/49例（45%），10毫克组有24/50例（48%）患者达到主要合并终点应答，对照组51例患者中有1例（2%）达到主要合并终点应答。2毫克组合并应答的患者比例显著高于对照组（差异为43个百分点；96% CI：27～58），10毫克组也显著高于对照组（差异为46个百分点；96%：30～61）。对2毫克组和10毫克组的特设单变量分析显示，在所有亚组中，合并应答的患者比例基本一致。

ØWedemeyer H, Aleman S, Brunetto MR, Blank A, Andreone P, Bogomolov P, Chulanov V, Mamonova N, Geyvandova N, Morozov V, Sagalova O, Stepanova T, Berger A, Manuilov D, Suri V, An Q, Da B, Flaherty J, Osinusi A, Liu Y, Merle U, Schulze ZurWiesch J, Zeuzem S, Ciesek S, Cornberg M, Lampertico P; MYR 301 Study Group. A Phase 3, Randomized Trial of Bulevirtide in Chronic Hepatitis D. N Engl J Med. 2023 Jul 6;389(1):22-32. doi: 10.1056/NEJMoa2213429. Epub 2023 Jun 22. PMID: 37345876.

五、新型肝癌风险预测模型发布

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因。HCC风险预测评分识别出高风险人群，指导其进行个体化HCC筛查，是提高生存率的关键措施之一。aMAP及现有大部分评分仍存在一些局限性，包括：1）绝大部分模型都是通过利用基线临床特征创建的传统COX或Logistic回归模型，忽略了HCC发生风险在长期随访过程中会因病情的变化而不断变化的特点；2）绝大部分模型的预测效能在肝硬化患者（临床HCC高危人群）中明显下降。为了克服上述现有模型存在的缺陷，侯金林/樊蓉教授团队基于纵向判别分析建模算法，高效利用患者随访期间产生的大量多维纵向数据，分别构建并验证了两种更为准确的新型HCC预测模型，即aMAP-2和aMAP-2 Plus评分。在长达8年的随访中，由aMAP评分和AFP指标的纵向数据构建所得的aMAP-2评分在Search-B训练集（N=3706）和Search-B外部验证集（N=5796）中的性能表现出色，AUC分别为0.83和0.84；而aMAP-2 Plus评分为aMAP-2评分结合cfDNA特征（核小体印记、片段化和末端基序）所得，可进一步优化HCC预测性能，尤其在肝硬化患者中表现更佳（AUC: 0.86-0.89）。

ØFan R, Chen L, et al. Novel, high accuracy models for hepatocellular carcinoma prediction based on longitudinal data and cell-free DNA signatures. J Hepatol. 2023 Jun 10:S0168-8278（23）00416-6.

六、2023年版《中国药物性肝损伤诊疗指南》发布

2015年中华医学会发布《中国药物性肝损伤诊疗指南》，在这八年过程中，DILI领域涌现了许多新研究、新进展、新证据，所以需要对指南进行更新。此外，在抗肿瘤领域中，靶向治疗、免疫治疗的新药不断上市，这些新药，尤其免疫治疗引起的肝损伤已成为DILI领域的新问题、新挑战。基于此背景，中华医学会肝脏病分会药物性肝病学组在2021年启动了《中国药物性肝损伤诊疗指南》的修订工作。

2023年5月12～14日，新版《中国药物性肝损伤诊疗指南》（2023版）在2023第七届药物性肝损伤国际论坛暨第八届药物性肝损伤全国学术会议上发布。

Ø中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J].中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230419-00176.

七、乙肝新药GSK3228836研究进展

Bepirovirsen（BPV；GSK3228836）是一款反义寡核苷酸药物，靶向所有HBV RNAs，包括mRNA和pgRNA。在 Phase 2b期 B-Clear临床研究 (209668)中, 使用核苷（酸）类似物治疗的慢性乙型肝炎患者经每周一次 300mg 的反义寡核苷酸bepirovirsen（GSK3228836，GSK836）用药 24 周(wks) 后，在随访的第24周仍有9%的受试者获得持续的乙肝表面抗原（HBsAg）和 HBV DNA阴转 (<最低检测下限 [LLOQ]) ；而在bepirovirsen用药结束时的应答率更高（26%），但有部分患者在后续随访期间出现病毒反弹。研究发现在基线时乙肝表面抗原（HBsAg）较低的患者应答率更高 ( ≤ 3000 IU/mL vs ≤ 1000 IU/mL:12% vs 16%)。

2023年美国肝病学会年会（AASLD2023）上公布了该项B-Together研究的部分临床数据。B-Together研究是一项旨在评估bepirovirsen和长效干扰素(PegIFN)的序贯用药能否改善在 B-Clear临床研究中观察到的bepirovirsen效果的多中心、随机、开放标签 Phase 2b期临床研究。受试者被按照1:1比例随机分配接受每周一次 300mg bepirovirsen（QW；在第4天和第11天加用负荷剂量），用药24周 (Arm 1)或12周 (Arm 2)。待全部bepirovirsen用药完毕，评估受试者条件接受高达24周、每周一次的长效干扰素（PegIFN 180 mcg)用药，在长效干扰素（PegIFN）全部用药完成后进行24周(Arm 1)或36周(Arm 2)的随访。患者在整个研究期间持续使用核苷（酸）类似物治疗。在 Arm 1 和 Arm 2 分别有 5 (9%) 和 8(15%) 名受试者达到研究主要终点；所有应答者的基线HBsAg ≤ 3000 IU/mL 。只有bepirovirsen应答者能从通过预防停药后反弹的 Peg-IFN 治疗中获益（反弹率 B-Together vs B-Clear：Arm 1：58% vs 63%；Arm 2：0% vs 75%）。

ØXieQ, Arbune M, Atsukaw M, et al. EVIDENCE OF DURABLE RESPONSE TO BEPIROVIRSEN IN B-CLEAR NOT-ON-NA RESPONDERS: B-SURE SECOND REPORT. AASLD 2023. Abrasts 5046-C.

ØLimSG, Asselah T, Diaconescu GL, et al. EVIDENCE OF DURABLE RESPONSE TO BEPIROVIRSEN IN B-CLEAR ON-NA RESPONDERS: B-SURE SECOND REPORT. AASLD 2023. Abrasts 5047-C.

八、肝细胞癌（HCC）辅助治疗III期研究IMbrave050达到了主要终点

在4月14日至4月19日召开的2023年美国癌症研究协会年会（AACR）上，IMbrave050研究的中期分析结果重磅公布。该研究证实，与主动监测组的患者相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的患者的复发或死亡风险显著降低了28%！IMbrave050研究成为了首个在高复发风险的肝细胞癌患者中证明辅助治疗有效的3期研究。

IMbrave050研究是一项全球多中心、随机对照研究，共纳入668例患者在完成根治性切除或消融（消融组复发风险根据肿瘤个数、大小判定）后的12周内，按1:1比例随机分至“T+A”方案辅助治疗组或主动监测组（研究开放标签），“T+A”方案组辅助治疗为期约1年（17个周期），并允许主动监测组患者疾病复发后交叉到“T+A”方案组治疗（系统性治疗或二次切除后辅助治疗）。经独立审查委员会（IRF）评估的RFS数据显示：“T+A”方案组和主动监测组的12个月RFS率分别为78%和65%，两组的12个月疾病复发率分别为20%和34%，“T+A”方案辅助治疗使肝细胞癌患者的疾病复发、远处转移或死亡风险显著下降了28%（HR=0.72），研究成功达到阳性结果。这是首次在肝癌术后辅助治疗方面取得阳性结果的大型研究

ØChow P, Chen M, Cheng AL, et al. IMbrave050: Phase 3 study of adjuvant atezolizumab + bevacizumab versus active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) at high risk of disease recurrence following resection or ablation. Presented at American Association for Cancer Research (AACR) Annual Conference 2023; 16 April 2023. Abstract #CT003.

九、Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗不可切除、局部晚期或转移性肝细胞癌患者的疗效评估的lb/II期研究

TIGIT是一种新型的抑制性免疫检查点，存在于多种癌症的活化T细胞和自然杀伤细胞上，包括CD8阳性T细胞，CD4阳性T细胞和NK细胞。TIGIT的表达与PD-1有关，特别是在肿瘤浸润性T细胞中。将TIGIT抑制剂与抗PD-L1疗法联用，可能扩增名为干细胞样T记忆细胞(T stem-like memory cells)的重要T细胞亚群，同时防止或逆转T细胞耗竭。Tiragolumab是一种全人类IgG1/kappa抗TIGIT单克隆抗体，具有完整的Fc区域，可阻断TIGIT与其受体PVR的结合。抗TIGIT抗体，如Tiragolumab，可能通过恢复抗肿瘤反应，并可能加强抗PD-L1/PD-1抗体的活性。

自IMbrave150研究大获成功后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合疗法已成为晚期肝细胞癌（uHCC）的一线治疗。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，加利福尼亚大学洛杉矶分校的Richard S. Finn教授团队的MORPHEUS-liver Ib/II期随机研究研究结果公布：评估tiragolumab（tira)联合阿替利珠单抗（atezo）和贝伐珠单抗（bev）治疗不可切除、局部晚期或转移性肝细胞癌（uHCC）患者

在研究中，总共有58名患者被随机分组（tira + atezo + bev组，n=40；atezo + bev组，n=18）。截至2022年11月28日，tira + atezo + bev组的中位随访时间为14.0个月，对照组为11.8个月。与对照组相比，tira+atezo+bev组确认的ORR较高，为42.5% vs. 11.1%；tira + atezo + bev组的中位无进展生存期（PFS）较长（11.1个月；95% CI：8.2-NE)），对照组为4.2个月（95% CI：1.6-7.4），相应的PFS风险比（HR）为0.42（95% CI：0.22-0.82）。在PD-L1+（n=23）和PD-L1-（n=27）亚组中中观察到类似的ORR和PFS改善结果。此外，两组的3/4级治疗相关AE分别为27.5%和33.3%，导致任何治疗中断的AE分别为22.5% 和22.2%。

ØResults from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/ll randomized evaluation of tiragolumab (tira) in combination with atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (uHcc). ASCOconference，2023. Abstract

十、QL1706（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）或QL1604注射液联合贝伐珠单抗注射液在晚期肝癌患者中的安全性、药代动力学和初步疗效的Ⅰb/II期临床研究

美国临床肿瘤学会（ASCO）2023年会上，齐鲁制药免疫治疗组合抗体QL1706公布了其双联免疫联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的临床研究结果。QL1706是在获得QL1604单克隆的基础上，进一步将抗CTLA-4抗体重组质粒转染至QL1604单克隆中，通过筛选最终获得QL1706单克隆细胞株。

本研究是一项多中心、开放、Ib/II期临床试验，分为三个部分。第一部分为安全性导入期和扩展期。在第二部分，患者随机接受QL1604或QL1706（5mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗治疗。在第三部分，患者接受QL1706(7.5mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗治疗。根据第一部分和第二部分的析因分析研究结果，决定第三部分研究是否启动。主要研究终点为安全性，次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）等。

至数据截止时间（2022年11月18日），QL1706组和QL1604组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为86%和88.5%，免疫相关不良事件的发生率为分别50%和19.2%。在疗效可评估人群中，QL1706组和QL1604组的ORR分别为38.3% (18/47)和15.4% (4/26)，DCR分别为74.5%和69.2%。QL1706组和QL1604组的中位无进展生存期（mPFS）分别为6.7个月和5.4个月。中位总生存期尚未达到。

结果显示，与PD-1单抗联合贝伐珠单抗相比，QL1706联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌显示出更高的ORR和更长的PFS，此项研究的结果支持进一步开展QL1706联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的III期临床研究。