一、Cell重磅综述：首次报道衰老（Aging）的十二大标志

1、基因组不稳定性：基因组的完整性和稳定性，受到外源性和内源性因素的威胁。外源性因素，如化学因素、物理因素和生物因素。内源性因素，如DNA复制错误、染色体分离缺陷、氧化以及自发水解反应。上述因素引起的遗传损伤是高度多样化的，包括点突变、缺失、易位、端粒缩短、单链和双链断裂、染色体重排、核结构缺陷以及病毒或转座子整合引起的基因破坏。涉及核DNA（nDNA）和线粒体DNA（mtDNA）的损伤以及染色体结构和稳定性。所有这些分子的改变和由此产生的基因组嵌合都有可能导致衰老的发生。因此，生物体已经进化出一系列复杂的DNA修复和维持机制网络，然而，这些DNA修复网络随着年龄的增长而逐渐丧失功能，加剧了基因组损伤的积累和细胞质中DNA的异位积累。此外，基因组稳定性系统还包括维持端粒（Telomere）适当长度和功能的特殊机制。

2、端粒损耗：端粒损耗会导致衰老和与年龄相关的疾病的发生。病理性端粒功能紊乱会加速衰老。正常衰老过程中，也伴随着端粒损耗，因大多数哺乳动物体细胞不表达端粒酶，这导致染色体末端（端粒）保护序列进行性和累积性的丧失，导致基因组不稳定性。

3、表观遗传学改变：表观遗传学改变包括DNA甲基化模式改变、组蛋白修饰，染色质重塑，非编码RNA（ncRNA）的功能失调。

4、蛋白质稳态丧失：衰老与衰老相关的疾病，如肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病、帕金森病和白内障，与蛋白质稳态或蛋白酶稳态受损相关，导致错误折叠、氧化、糖化或泛素化的蛋白质积累，这些蛋白质常形成聚集物，形成细胞内包涵体或细胞外淀粉样斑块。由于错误翻译、错误折叠或不完整的蛋白质产量增加，细胞内的蛋白质稳态可能被破坏。当质量控制等机制失效时，蛋白稳态网络也会崩溃。

5、大自噬失能：大自噬(我们将其称为“自噬”)涉及胞质物质被隔离在双膜囊(即自噬体)中，之后与溶酶体融合以消化管腔内容物。因此，自噬不仅参与蛋白质稳态，还影响非蛋白性大分子(如异位的细胞质DNA、脂质囊泡和糖原)和整个细胞器(包括被“线粒体自噬”(mitophagy)靶向的功能障碍的线粒体，以及导致“溶血自噬”(lysophagy)、“网状自噬”(reticulophagy)或“噬体自噬”(pexophagy)的其他细胞器)，以及入侵的病原体(“xenophagy”)。与年龄相关的自噬下降是细胞器更新减少的最重要机制之一，因此有理由将其作为衰老的新标志进行讨论。需要注意的是，参与自噬过程的基因和蛋白也参与了替代降解过程。强有力的证据表明自噬核心过程与衰老相关。

6、营养感应失调：营养感应网络在进化中高度保守。此过程涉及生长激素(GH)，胰岛素/胰岛素生长因子-1（IGF1）及其受体，PI3K-AKT和Ras-MEK-ERK通路，以及转录因子等。雷帕霉素复合体-1 (MTORC1) 机制靶标对营养物质，包括葡萄糖和氨基酸，以及应激源，如缺氧和低能量，作出反应，以调节许多蛋白的活性，包括转录因子，如SREBP和TFEB。营养感应网络是细胞活动的核心调节因素，包括自噬、mRNA和核糖体生物发生、蛋白质合成、葡萄糖、核苷酸和脂质代谢、线粒体生物发生和蛋白酶体活性。

7、线粒体功能障碍：随着年龄的增长，由于多种相互缠绕的机制(包括mtDNA突变的累积、导致呼吸链复合物不稳定的蛋白酶稳态缺陷、细胞器周转减少和线粒体动力学变化)，导致线粒体功能障碍。进而增强了ROS的产生，并可能触发线粒体膜的高度通透，从而导致炎症和细胞死亡。

8、细胞衰老：细胞衰老是由急性或慢性损伤引起的反应。在人类中，衰老细胞以不同的速度在多种炎症中累积，尽管所有类型的细胞在衰老过程中都会经历衰老，这一过程至少部分是由随着衰老而缩短的端粒触发的。关于细胞衰老在衰老过程中所起的因果作用，最令人信服的证据是，通过遗传或药物途径持续消除衰老细胞可延长自然衰老小鼠的健康和寿命。

9、干细胞耗竭：衰老与稳定状态下组织更新减少有关，也与损伤后组织修复受损有关。每个器官有自己的更新和修复策略。组织修复需要一个经过修饰的微环境，通过分泌细胞因子(部分是由于衰老相关的分泌反应)、生长因子和细胞外基质(ECM)调节剂来促进不同组织部位细胞的去分化（de-differentiation）和可塑性（plasticity）。这些损伤诱导的可塑性细胞可能获得多能祖细胞功能，即“细胞重编程”。干细胞耗竭是由于组织修复所需的细胞可塑性丧失。因此，干细胞耗竭是衰老的标志之一。

10、细胞间通讯改变：衰老与细胞间通讯的进行性改变相关，损害了稳态和激素调节。衰老涉及神经、神经内分泌和激素信号通路的缺陷。现有研究多探究促衰老的血源性因素，抗衰老血源性因子，远程和近程通信系统以及细胞外基质（ECM）方面。

11、慢性炎症：慢性炎症在衰老过程中增加。相应地，循环中炎性细胞因子和生物标志物(如CRP)的浓度随着年龄的增长而增加。血浆中升高的IL-6水平是老年人群全因死亡率的预测性生物标志物。另外，与炎症增强相关的是免疫功能下降。炎症和其他衰老特征之间的联系：炎症的发生源于衰老其他特征的多种紊乱的结果。例如，炎症尤其是当自噬无效，因此无法拦截异位DNA时，它会刺激促炎DNA传感器。基因组不稳定性有利于潜在不确定的克隆性造血(CHIP)，而通常具有促炎表型的髓系细胞扩增，从而驱动心血管衰老等。事实上，对炎症和免疫系统的特定操作可以加速或减缓不同器官系统的衰老过程。例如，干预TNF-α、IFN-α、前列腺素E的产生和信号、NLRP3和IL1β。因此，慢性炎症（chronic inflammation）是衰老的标志之一。

12、生态失调：近年来，肠道菌群已成为多种生理过程的关键因素。不仅涉及到如营养物质的消化和吸收、对病原体的保护以及产生维生素、氨基酸衍生物、次级胆汁酸和短链脂肪酸(SCFAs)等必需代谢产物。肠道菌群还向外周和中枢神经系统以及其他远处器官发出信号，从而对宿主整体健康的维持产生强烈影响。然而，随着年龄的增长，肠道菌群群落的结构和活性逐渐发生变化，导致生态多样性的普遍下降，有益菌群下降、有害菌群升高，胆汁酸和短链脂肪酸(SCFAs)含量下降（Mechanisms）。生态失调导致了与衰老相关的多种病理状态，如肥胖、糖尿病、癌症、CVD发病风险、神经系统疾病以及炎症。现有的代谢组学、粪便菌群移植（Fecal microbiota transplantation，FMT）研究等结果强调了衰老和生态失调之间的因果关系，并提示通过恢复年轻微生态的干预措施可能延长健康寿命。

二、老年临床营养新进展

2023年1月，柳叶刀杂志发表了关于老年人营养不良的重磅综述，讨论了目前关于老年人营养不良的识别和治疗的证据，分析了在营养不良老年人医护照料中的证据和实践之间的差距，并提供了将循证资料转化为改善营养照护的实践与公共卫生策略。该文要点：①营养不良会增加临床不良结局发生风险：如衰弱、骨质疏松、肌少症和死亡。②营养不良按病因学分为炎症疾病相关性营养不良、非炎症疾病相关性营养不良和非疾病相关性营养不良三个亚型。③营养不良的管理关键在于常规营养不良筛查和评估、个体化营养补充计划、营养食品强化、医学教育、营养咨询和口服营养补充剂。对于老年人营养不良管理提出了临床实践建议：①所有老年人都应定期进行营养不良筛查，筛查过程中应使用有效的评估工具。②对于养不良筛查阳性者应进行系统评估。③血清白蛋白在老年人中受炎症影响很大，不建议作为老年人营养不良的生物标志物。④营养干预应个体化。⑤营养干预应融合多模式和多学科团队方法。⑥有营养不良（风险）的老年人应接受营养相关教育和咨询。⑦不论是住院期间还是出院后，营养不良老年人一旦出现进食量不足情况，应提供口服营养补充剂（ONS），出院后至少1个月仍应继续ONS，并复查营养状况。⑧可以通过食品改良来支持经口营养。⑨为居住在养老院或接受家庭护理服务的所有营养不良（风险）的居民提供支持性干预措施，包括提供协助用餐、提供家庭式用餐环境等。

三、老年衰弱临床新进展

1、COFRAIL研究:衰弱老人中，多重用药（用药数超过5种）问题严重，是导致跌倒、谵妄、住院甚至死亡的主要危险因素。社区老年人中药物不良反应发生率高达35%，10%-30%老人因用药相关问题住院。用药安全性受到依从性、服药种数及药物级联的影响。发表在JAMA子刊上的德国COFRAIL研究纳入110个初级卫生中心的521名社区衰老老人（70岁以上），观察在全科医师主导家庭会议与老人及家庭成员、护工等共同决策用药的模式下，衰弱老人近1年的住院事件、服药总数、潜在不恰当用药的总数较对照组无明显改变。质子泵抑制剂、降尿酸药、他汀和口服降糖药是导致反复发生临床问题的最常见用药。

2、Home Health研究:当前英国国家医疗服务体系侧重于严重衰弱老人的干预，而如何通过生活方式管理，实现衰弱的预防与早期逆转是研究热点。Home Health trial是一项以家庭为基础的社区服务，旨在通过改变轻度衰弱老人的行为模式来保持日常生活独立性。该单盲多中心研究纳入27个中心的388名轻度衰弱受试者，其平均年龄超过80岁的。对照组接受常规的全科医师及门诊护理，干预组接受每月1次的Home Health干预，即通过面谈、电话或视频会议等方式与健康服务者讨论如何设定和实现在活动、营养、社交和/或心理健康的目标、既得利益和困难、干预进展和健康服务结束后如何维持已改变的行为模式，总共干预6次，随访6-12个月。主要结局是应用Barthel指数评价日常生活能力。该研究的过程性评价抽样49名参与者进行分析，发现大多数参与者可围绕改善活动能力（或活动能力与社交等其他目标类型的组合）设定目标，并表示将维持研究干预改变的行为模式。但是随访12月后两组日常生活能力无差别，在干预结束时，干预组心理压力和衰弱程度有下降趋势。卫生经济学结局的指标（包括生活质量、能力、卫生服务使用和护理需求等）尚不明确。该研究的两篇文章发表在《柳叶刀》（Lancet）上。

3、中国Vivifrail：Vivifrail是2018年欧盟开发的组合训练方案，主要针对社区和住院老年人群预防衰弱和跌倒，也叫作“长者活力体能训练方案”。2018年西班牙首次在认知衰弱的老年人群（75岁以上）中应用该项训练方案，观察到生理性衰弱与认知障碍的改善。2023年发表在J Nutr Health Aging下的一项多中心RCT进一步证实，Vivifrail可以逆转我国高龄老人的功能下降，改善步态、平衡和肌肉力量。该项试验为期12周，纳入104名生理功能减退的老年人（82-88岁）。

四、老年CHD诊疗新进展

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart diseases，CHD）是导致心血管疾病死亡的主要病因。与年轻人相比,衰老使得老年人容易发生血管内膜增厚、内皮功能障碍以及血栓形成，同时老年人群常合并多种CHD危险因素如高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、久坐等，其冠状动脉病变表现为多发、钙化及弥漫性，且易发生左主干病变以及心肌梗死，这些与不良预后息息相关。2023年，中国老年学和老年医学学会发布首个《老年冠心病慢病管理指南》，该指南全面阐述老年CHD的定义与流行病学、诊断、评估、药物治疗、再灌注治疗、中医药治疗、并发症及合并疾病的处理、健康教育、生活方式干预、疾病管理与自我管理等，为65岁以上CHD患者提供诊疗和管理参考。

五、老年高血压诊疗新进展

高血压是罹患脑卒中、心肌梗死乃至造成心血管死亡的首要危险因素。半数以上老年人患有高血压，其评估和治疗策略与一般人群显著不同。2023年6月《中国老年高血压管理指南2023》发布，与2019版指南相比，新版指南更加强调老年高血压诊治过程中的安全性与有效性平衡；突出了诊室外血压测量在老年高血压诊疗中的重要性；丰富了老年高血压合并衰弱、认知功能障碍及多器官功能不全的相关内容；更新了老年高血压及其伴随疾病的药物治疗推荐；扩展了老年高血压特殊人群的范围；进一步优化了老年高血压的管理策略。

六、血脂管理新进展

血脂异常是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要危险因素。2023年3月《中国血脂管理指南（2023年）》发布，推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂的达标策略。新版指南增加了对75岁及以上老年人血脂管理方案，与《老年人血脂异常管理中国专家共识（2022）》互为补充。2023年11月《美国心脏病学会杂志》（JACC）在线发表一项为期6年的关于早期亚临床动脉粥样硬化（subclinical atherosclerosis SA）进展的队列研究，结果显示高水平的LDL-C和高收缩压可加剧动脉粥样硬化进展，同时也有8%参与者出现斑块消退。这表明对于动脉粥样硬化疾病，早期进行管理和干预，有“治愈”可能。

七、围术期衰弱对心脏术后患者生活质量的影响

衰弱是心脏手术后死亡率增加的重要预后标志物，发表在Journal of the American Geriatrics Society的一项系统性研究进一步评估了术前衰弱的老人在术后生活质量(QOL)改善更明显（证据级别低），但术后再入院、出院的发生率增加（证据级别中等）。前一个结论可能与衰弱老人围术期的综合干预得到加强有关。因而，为合并衰弱的老年心脏病患者制定介入手术策略时，需充分考虑这些以患者为中心的可能结局。

八、衰弱老人中多重用药的发生率与健康结局

发表在Aging Research Reviews的一项荟萃分析综合66项研究数据，分析得出多重用药（药物种类在5-9种）和超级多重用药（药物种类≥10种）的发生率分别为 59% 和 22%。多重用药的老年人衰弱程度改善可能性小，死亡风险更高，更容易罹患与医院相关的不良结局。这项研究将为医疗保健提供者和卫生政策制定者在针对衰弱老人的预防和康复政策提供参考依据。

九、缺血性脑血管病研究新进展

2023年2月，北京天坛医院王拥军教授团队在国际卒中大会（ISC 2023）上公布了TRACE-2研究的结果，该研究主要研究成果同步发表于《Lancet》[8]。TRACE-2研究是目前已完成的在亚洲人群中比较替奈普酶（TNK）与阿替普酶（rt-PA）在急性缺血性脑血管事件中有效性及安全性的最大规模III期临床试验。替奈普酶是基因工程改良的新一代特异性溶栓药，主要优势为可实现单次静脉推注给药，更为便捷。试验结果显示，替奈普酶治疗组获得良好功能预后（90天mRS评分0-1分）的受试者比例为62%，阿替普酶治疗组为58%，两组差值达到非劣效。两组在36小时内PH2型颅内出血、90天内症状性颅内出血及死亡患者的比例方面相较无统计学差异。

十、老年慢性阻塞性肺疾病的诊治和研究新进展

2023年GOLD指南较2022年指南有较大的修订。重要修订在于：①定义更新为：慢阻肺是一种异质性的肺部疾病，其特征是由于呼吸道异常（支气管炎，细支气管炎）和/或肺泡异常（肺气肿）引起的慢性呼吸道症状（包括呼吸困难、咳嗽、咳痰），导致持续性（常为进展性）气流阻塞。②慢阻肺急性加重的定义更新为：14天内呼吸困难加重和/或咳嗽咳痰增加，可伴有呼吸急促和/或心动过速，通常与感染、污染或气道损伤引起的局部和全身炎症增加有关。③新指南在基于症状和急性加重风险评估的基础上，提出了新的分组建议。A组和B组没有变化，但将C组和D组合并为E组。④强调了吸入制剂的使用依从性和改善依从性的措施。⑤在起始治疗方面对于B组患者将LABA+LAMA作为唯一推荐；E组患者推荐LABA+LAMA，若血嗜酸性粒细胞>300个/μl，则推荐LABA+LAMA+ICS；起始治疗中不再推荐LABA+ICS，但如果目前正在使用且治疗效果好的患者，可以继续维持LABA+ICS的治疗方案。⑥以呼吸困难为主要表现的患者，不推荐LABA+ICS和LABA+LAMA+ICS；对于频繁急性加重的调整治疗中，不再推荐LABA+ICS。⑦新指南参照美国CDC建议不再对接种肺炎球菌疫苗的慢阻肺患者进行年龄限定，接种建议为：接种1剂PCV20或1剂PCV15，随后序贯接种PPSV23。