【01】GLP-1受体激动剂引领新一代减肥药物开发

诺和诺德的GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）和礼来的GIP/ GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）在安全有效减肥方面获得了突破，让接受治疗患者的体重减重20%以上。

【02】人工智能不断颠覆蛋白设计规则，创造史前生物新蛋白

自AlphaFold横空出世以来，人工智能（AI）已经彻底革新了结构生物学的研究现状。除了预测蛋白质结构，使用AI进行从头设计功能性蛋白质分子亦已成为现实。全球知名软件服务商Salesforce开发出的新型人工智能系统ProGen能够从头开始生成氨基酸序列迥异的全新人工蛋白酶。人工设计蛋白领域先驱David Baker教授团队所开发出的AI软件RFdiffusion能够突破既往诸多蛋白质设计限制，可根据需要“定制化”设计出包含高阶对称结构等以往无法通过AI设计的蛋白质。

【03】RNA靶向小分子药物未来可期

人类基因组编码大约2万种蛋白，然而人类基因组编码20万种不同的RNA，如果能够利用小分子靶向RNA，将大幅度扩展可以靶向的靶点范围，RNA靶向小分子药物未来可期。PTC Therapeutics公司和罗氏联合开发的RNA剪接调节剂Evrysdi获得FDA的批准，成为脊髓性肌萎缩症（SMA）的首款口服疗法，靶向RNA小分子迎来重要的发展里程碑。

【04】ChatGPT改变生物医药领域创新生态

ChatGPT和生成式AI的飞速进步被誉为40年来最具革命性的技术。在生物医药领域，科学家们已经在探索利用它们改良新药开发的多种方式。生成式 AI 所取得的一系列新突破有可能彻底改变人们内容创作的方式，从编程再到视频、艺术、写作、游戏、数学计算到生物医药等领域。科研人员利用人工智能，可以帮助搜索科学论文，不但能够查阅文献，还能“一键划重点”，并且与其它文献进行比较，大幅度提高从科学文献中获得信息的速度。ChatGPT背后的大型语言模型不但能够对人类语言进行分析，还可以用于解读基因组的DNA序列，提高从海量基因组序列中获得洞见的速度。基于大型语言模型的人工智能系统已经被用于学习蛋白质中氨基酸顺序与蛋白结构和功能之间的关系，助力人工设计全新的蛋白质。

【05】DNA书写技术加持人工合成基因组

合成生物学（Synthetic Biology）的基础是人工合成DNA序列。随着科研人员在合成染色体的长度DNA，乃至从头人工合成基因组方面的不断突破，科学家们需要更快速、准确、成本更低的DNA合成方法。近年来，DNA合成技术已经出现重大转变，多家公司开始提供酶介导的DNA合成。与传统化学合成相比，酶介导的DNA合成可以生产高度复杂的序列，并且避免化学合成中需要使用的有毒化合物。

【06】非病毒载体助力攻克基因疗法挑战

基因疗法已经在治愈某些难治性疾病方面取得了长足进步。目前，基于病毒的载体是递送基因疗法的主要方式，然而它们在大规模生产、载荷大小、组织特异性递送等方面面临挑战。多家公司正在探索利用不同的非病毒载体递送基因疗法，例如通过在脂质纳米颗粒（LNP）配方中加入独特的脂质分子，设计出可向特定组织递送基因疗法的新型LNP载体。还有探索LNP以外的非病毒载体，正如基因编辑先驱张锋教授创建的Aera Therapeutics公司，利用名为PEG10的人体蛋白递送RNA、DNA以及基因编辑系统。PEG10能够自动组装成为像病毒衣壳一样的结构，与病毒载体相比，这种载体具有更低的免疫原性，有望降低基因疗法的毒副作用。该公司今年更是完成了1.93亿美元的A轮和B轮融资，助力非病毒载体的临床开发。

【07】RNA编辑迎来里程碑

2023年9月，Wave Life Sciences公司宣布递交其RNA编辑疗法WVE-006的首个临床试验申请，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。2023年12月，该公司宣布，WVE-006在I期临床试验RestorAATion中开始给健康志愿者给药，这是首款进入临床试验的RNA编辑疗法。RNA编辑通过改变RNA序列中的碱基，可以修正导致疾病的突变，调节基因表达水平或者改变蛋白-蛋白相互作用。与基于CRISPR-Cas的DNA编辑相比，RNA编辑不会永久改变DNA序列，因此避免了潜在基因组毒性。而且RNA编辑利用的蛋白酶在人体细胞中已经存在，不需要引入可能具有免疫原性的外源性蛋白。

【08】比糖甜3000倍的安全甜味剂

糖分的过度摄入是全球肥胖症和代谢疾病流行的主要原因之一，而通过将甜味蛋白并应用于食品饮料可以大大帮助解决这一问题。Amai Proteins公司解决这一挑战的策略是用一种可用酵母生产的蛋白代替糖。这种称为莫内林（Monellin）的蛋白结合的甜味受体与糖结合的受体相同，它的甜度是糖的3000倍。该公司的目标是使用这种蛋白取代高达70%的添加糖，在降低健康风险的同时不改变人们的口感。加之，这种甜味剂不大可能与肠道微生物组产生相互作用，而且由于它会被消化成为氨基酸，不会激活胰岛素的释放。

【09】新治疗模式推动生物制品崛起

在2022年，FDA对生物制品的上市批准数量超过对小分子药物的上市批准，成为生物制品崛起的标志性里程碑。生物制品批准数量的提升得益于多个因素，包括生物制品被用于和小分子药物联用治疗多种疾病等。与此同时，生物制品的发展已经超越简单的单克隆抗体、多肽和蛋白酶。新的治疗模式包括双特异性抗体/蛋白、抗体偶联药物、细胞和基因疗法。在2023年获批的生物制品中，这些新的疗法约占近五成。其中，以多肽类和核酸类药物为代表的新分子疗法在过去5年中，占比稳定在12%左右，表明它们已成为重要的新药来源。

【10】点击化学开辟新的药物递送模式

在点击化学（Click Chemistry）和生物正交化学（Bioorthogonal Chemistry）领域开展研究的先驱科学家们在2022年摘得诺贝尔化学奖的桂冠。基于这些化学反应方式的在研疗法正得到越来越多的关注。点击化学能够将两个互补的分子通过化学反应像拼“乐高”玩具一样拼接在一起，由于这些分子只会跟特定的互补分子产生化学反应，它们可以在生物环境中进行化学反应而不影响到周围的其它分子。为了将点击化学引入治疗或诊断药物，研发人员可以用携带点击化学基团的分子标记患者的细胞或组织，然后注射携带互补点击化学基团的药物或成像试剂。当两个点击分子结合在一起时，可以确保有效载荷只递送到目标组织或细胞。2023年10月，Shasqi公司宣布与强生创新（Johnson & Johnson Enterprise Innovation）扩展研发合作，利用其基于点击化学的平台技术开发创新癌症疗法。Shasqi公司的在研疗法SQ3370在治疗实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中表现出良好的安全性，并且可以在肿瘤位点特异性激活抗癌前药SQP33，目前SQ3370正在Ⅱ期临床试验中接受检验，让我们拭目以待。