一、HIV病毒储存库杀伤药物进展

　　潜伏感染的细胞通过多种机制逃避宿主细胞的杀伤，促进自身存活。HIV感染会改变细胞凋亡相关的基因表达，并且即使在有效重激活，潜伏细胞也并不总是能被杀死。因此，亟需能够有效杀伤潜伏感染细胞的药物。研究者考察了10种已经被批准用于人体的药物，包括TLR7激动剂，PD-1抑制剂，BCL-2抑制剂等，它们有希望通过不同机制实现潜伏细胞的清除。具体的实验方法是在体外将药物与ART抑制患者的PBMC共培养6天后检测HIV DNA水平改变（IPDA技术）。研究结果表明，只有BCL-2抑制剂（Obatoclax）能够有效地减少HIV DNA（p=0.0039），其余药物均未取得明显效果。（来源：12th IAS Conference on HIV Science, Brisbane, abstract OALBA0502, 2023.）

　　二、PD-1抑制剂在HIV功能性治愈的临床试验中进展

　　目前，尽管表征和量化HIV病毒储存库的实验室技术有了显著的提高，但迄今为止还没有任何生物标志物被证明能够准确预测ART后的病毒控制。因此，在功能性治愈的临床研究中，我们只能通过中断ART治疗，进一步探究试验效果。研究M19-939 (NCTO4223804)和M19-972 (NCTO4799353)是1b期随机双盲研究，旨在研究极低剂量(≤20mg) Budigalimab在PLWH中的作用。在PLWH的1b期研究中，Budigalimab以非常低的剂量在有限时间给予耐受性良好。受试者没有出现3级以上的不良事件。在4次10毫克Budigalimab双周静脉注射后，PD-1受体接近完全饱和。

　　在完成治疗的9名参与者中，有6名参与者在接受四次的每两周给予10mg布地利单抗静脉注射后，发现病毒反弹的延迟以及无ART情况下的病毒控制，且维持时间长于安慰剂组。其中有2名参与者在随访期间一直保持off-ART，且可以长期维持低病载状态。因此讲者认为Budigalimab的 10mg无ART治疗的临床2期研究是有必要的。（来源：19th European AIDS Conference, Warsaw,abstractPS10.O3）

　　三、HIV储存库的免疫细胞表征

　　2023年1月，来自美国麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学联合建立的Ragon研究所的科学家们在Nature发表了一篇重磅研究，揭示了HIV在人体内“永生”的机制，为未来治愈艾滋病提供了重要参考。本项研究借助高通量单细胞测序技术同时测出细胞内部DNA和细胞表面蛋白质的表达情况。通过开发了一种新的实验策略，称为表型和前病毒测序（phenotypic and proviral sequencing, PheP-Seq），这是一种单细胞下一代测序技术，用于评估单个病毒感染细胞表面上的生物标志物。利用PheP-Seq，他们分析了含有完整的HIV病毒基因组DNA的HIV病毒库细胞的表面生物标志物。这些HIV病毒库细胞也有限制病毒基因转录的免疫检查点标志物的高表达。这意味着一些HIV-1病毒库细胞具有特定的特性，这些特性可能会减少暴露于免疫系统并被免疫系统杀死。研究参与者开始ART治疗1～2年后收集的一些HIV-1病毒库细胞已经显示出这些生物标志物和免疫检查点标志物的表达增加，使得这些抵抗性病毒库细胞变得更容易被识别。（来源：Nature. 2023. doi: 10.1038/s4158 6-022-05538-8.）

　　四、HIV持久潜伏机制的研究

　　研究者使用物理分离技术和抗体，有选择地提取表达小胶质细胞表面标志物的细胞。然后，他们从通过脑组织的CD4+细胞中分离出了高纯度的脑髓样细胞（brain myeloid cell），同时对HIV感染者进行快速尸检，以探索人类脑髓细胞是否产生具有复制能力的HIV。利用来自接受长期ART的HIV感染者和无HIV人群的脑组织，研究人员成功地分离和体外培养了MG，主要是TEME119+ 脑小胶质细胞。此外，研究人员发现脑源性脑小胶质细胞在体外增殖良好，允许长期培养，可能会提高研究这些细胞的能力。这些数据表明，在大脑中具有长达十年的寿命的小胶质细胞可以作为潜伏HIV的稳定病毒库。（来源：J Clin Invest. 2023. doi: 10.1172/JCI 167417.)

　　五、艾滋病毒感染机制新进展

　　文章这里发现并报道了有效和潜伏感染的细胞可以来源于Fiebig I淋巴组织中静息CD4+T细胞群的直接感染，这是可检测的HIV感染的最早阶段。我们发现，静息CD4+T细胞的直接感染与淋巴组织中易感靶细胞的可用性相关，淋巴组织主要局限于静息CD4+TT细胞，其中pTEFb的表达使生产性感染成为可能，我们记录了抗逆转录病毒治疗（ART）期间产生HIV的静息T细胞的持久性。因此，我们提供了一种机制的证据，通过该机制，淋巴组织中静息T细胞的直接感染以产生有效和潜伏感染的细胞，从而产生一种机制，通过这种机制，有效感染的细胞可以补充两个群体并维持两个病毒源，即使在可检测感染的最早阶段就开始抗逆转录病毒疗法，HIV感染也可以从这两个病毒来源反弹。（来源：J Clin Invest. 2023. doi: 10.1172/JCI171501.）

　　六、易位的微生物组构成可决定治疗HIV感染的免疫学结局

　　美国国立卫生研究院Daniel C. Douek等研究人员合作发现，易位的微生物组构成可决定治疗HIV感染的免疫学结局。

　　研究人员表示，尽管联合抗逆转录病毒疗法（cART）在治疗HIV感染方面取得了巨大进展，但与未感染者相比，接受治疗的HIV感染者的非艾滋病发病率和死亡率仍然较高。

　　在cART启动后的两年内，研究人员检测到易位微生物成分的快速、动态变化。一种无偏倚的系统生物学方法揭示了两种不同的途径，这些途径是由沙雷氏菌与其他细菌属丰度比的变化驱动的。第一年CD4 T细胞数量增加与高沙雷氏菌丰度、促炎先天细胞因子和代谢物有关，这些代谢物驱动Th17基因表达特征和粘膜完整性的恢复。随后，沙雷氏菌丰度的降低和先天细胞因子的下调允许重建全身性T细胞稳态，促进Th1和Th2基因表达特征的恢复。

　　对其他三个地理上不同的HIV感染队列的分析建立了一个更普遍的原则，即易位微生物物种的多样性和组成的变化会影响全身炎症，从而影响CD4 T细胞的恢复。（来源：Cell. 2021 doi: 10.1016/j.cell. 2021.05.023. )

　　七、ART期间的活性HIV库与维持HIV特异性CD8+T细胞数量和短暂分化状态有关。

　　在开始抗逆转录病毒疗法（ART）之前，HIV特异性CD8+T细胞功能失调且寿命短。为了更好地了解CD4+T细胞中HIV储量与HIV特异性CD8+T细胞的大小和分化状态之间的关系，研究者研究了接受ART治疗2年后急性和慢性HIV感染者体内的这些细胞。尽管HIV储量和CD8+T细胞反应在2年后都显著下降，但持续的HIV特异性CD8+T细胞反应与更大的综合HIV 前病毒整合相关。但是，针对HIV GAG，POL，NEF和VIF蛋白的CD8+T细胞的大小与ART期间的活性储层大小呈正相关，以与细胞相关的RNA测量。重要的是，高HIV DNA水平与短寿命的HIV特异性CD8+T细胞的维持强烈关联，而与ART启动时间无关。数据表明，激活的HIV储存库能够维持HIV特异性CD8+T细胞水平，且可以阻止其分化为功能细胞。（来源：Cell Host Microbe. 2023. doi: 10.1016/j.chom.2023.08. 012.)

　　八、造血干细胞移植治愈机制研究

　　作者验证了通过干细胞移植治愈HIV的可能，并且证明了异体免疫是病毒储存库清除的主要驱动因素，而病毒储存库的清除首先发生在外周血中，然后是外周淋巴结，最后发生在胃肠道的肠系膜淋巴结。虽然异体免疫可以清除潜伏的病毒库，并且发现了两只食蟹猴在停止抗逆转录病毒治疗2.5年后仍保持病毒未反弹。但在其他情况下，如果没有CCR5Δ32/Δ32提供的移植细胞保护，这种免疫效果是不够的，因为在抗逆转录病毒治疗情况下，CCR5嗜性的病毒仍会扩散到供体CD4+ T细胞。因此，有必要进一步探究通过干细胞移植治愈HIV的合理方案。相信伴随干细胞移植技术的发展，HIV治愈终将成为可能。（来源：Immunity. 2023. doi: 10.1016/j.immun i.2023.04.019.）

　　九、一种评估HIV储存库可激活能力的新方法

　　髓系淋巴细胞（单核-巨噬-树突状细胞）表面受体IL-15RA与游离IL-15结合形成稳定结构，并与下游的CD8T细胞或NK细胞的IL15RB受体顺式结合，通过下游JAK1/3-STAT5通路与mTOR通路，促进CD8T细胞或NK细胞成熟、激活增殖、分化与分泌细胞因子等，发挥抗感染与肿瘤等多种功能。游离的IL-15半衰期很短，需要与IL-15RA结合保持稳定的活性，而IL-15超级激动剂N-803将IL-15与IL-15RA受体铰链，极大地提高了稳定性和生物活性。在最低检测下限LOD以上，可以检测到1.5个感染细胞的p24，说明该试剂盒的灵敏度达到了单细胞级别。（来源：12th IAS Conference on HIV Science, Brisbane, abstract OAA0302, 2023.）

　十、IL-15超级激动剂治疗艾滋病的1期临床结果

　　IL-15，是一种细胞因子，它能够诱导自然杀伤细胞（NK细胞）和CD8+T细胞等，从而增强对肿瘤细胞或被感染细胞的杀伤作用。

　　该临床试验使用的是一种新的研究药物——N-803，N-803是由IL-15 N72D变体、IL-15Rα和IgG1 Fc融合而成。融合后的蛋白更加稳定，作用时间更长，能够更好诱导NK细胞和CD8+T细胞，从而促进他们对肿瘤细胞和被感染细胞的杀伤作用。

　　在探索性研究中，N-803治疗与CD4+T细胞、CD8+T细胞，以及自然杀伤细胞（NK细胞）的增殖和/或活化增强有关，并在给药后4天达到峰值。治疗期间IFN-γ、IP-10、MCP-1和IL-15增加。N-803治疗后，记忆CD4+T细胞中HIV病毒转录增加，HIV前病毒DNA也有所增加。此外，外周血中HIV感染的细胞也有了显著下降，且治疗效果持续6个月以上。这些数据表明，在使用抗逆转录病毒药物治疗（ART）控制的艾滋病患者中，使用N-803进行治疗是安全的，且显示出有希望的减少HIV病毒库和治疗效果。（来源：Nat Med. 2022 doi: 10.1038/s41591-021-01651 -9. ）