一、2年随访结果显示司帕生坦对IgA肾病患者具有延缓肾功能下降潜力

2023年11月，《柳叶刀》发表了PROTECT临床研究的结果。PROTECT是一项国际性、随机、双盲、主动对照研究，在18个国家的134个中心进行，该研究主要比较司帕生坦与厄贝沙坦治疗尿蛋白定量＞1g/d的IgA肾病患者的疗效。该研究的主要疗效终点是第36周时尿白蛋白/肌酐比值（UACR）较基线的变化；次要疗效终点包括开始随机治疗后58周和110周期间eGFR的变化率等。PROTECT试验纳入了404例IgA肾病患者，在为期36周的中期分析中，司帕生坦受试者的UACR降低了49.8%，而厄贝沙坦受试者只降低了15.1%。本次公布的2年随访结果表明，从随机治疗到110周期间，司帕生坦组eGFR下降为5.8ml•min-1•（1.73m2）-1，而厄贝沙坦组为9.5ml•min-1•（1.73m2）-1。司帕生坦组长期eGFR斜率每年下降2.7ml•min-1•（1.73m2）-1，而厄贝沙坦组每年为3.8ml•min-1•（1.73m2）-1，显著差异为1.1ml•min-1•（1.73m2）-1。长期随访结果表明，司帕生坦组在IgA肾病的治疗中可以更好地降低蛋白尿和保护肾功能。

PMID: 37931634                   

DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02302-4

二、内皮素受体拮抗剂（Zibotentan）可有效降低慢性肾脏病（CKD）患者蛋白尿

2023年11月，《柳叶刀》发表了ZENITH-CKD试验的研究结果。该研究是一项多中心、随机、双盲、主动对照的Ⅱb期临床试验，评估Zibotentan联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净降低CKD患者蛋白尿的有效性和安全性。研究主要入组标准为eGFR≥20ml•min-1•（1.73m2）-1且UPCR为150~5000mg/g的成人CKD患者；当前或既往（入组前1个月内）未接受过SGLT2抑制剂治疗；在筛选前接受稳定剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗至少4周。入组患者以2∶1∶2的比例被随机分配接受为期12周的Zibotentan 1.5mg+达格列净、Zibotentan 0.25mg+达格列净、安慰剂+达格列净治疗。主要疗效终点为治疗12周后对数转换的UACR较基线的变化。研究共纳入449例患者，分析结果显示，在整个研究治疗期间，与达格列净+安慰剂组相比，Zibotentan 1.5mg+达格列净或Zibotentan 0.25mg+达格列净治疗可显著降低患者的UACR，且联合治疗方案有较好的安全性。此外，试验还观察到与安慰剂+达格列净组患者相比，接受Zibotentan+达格列净治疗的患者收缩压和舒张压均有更大幅度地下降。ZENITH-CKD试验的分析结果表明，Zibotentan联合达格列净治疗可降低正在接受标准治疗（包括ACEi或ARB）的慢性肾病患者的UACR。

PMID：37931629 

doi：10.1016/S0140-6736(23)02230-4

三、抗CD38单抗（Felzartamab）治疗原发性膜性肾病

2023年ASN年会发布了Felzartamab治疗原发性膜性肾病的M-PLACE研究结果。这是一项多中心Ⅰb/Ⅱa研究，纳入2组抗磷脂酶A2受体抗体（aPLA2R）阳性的原发性膜性肾病患者，分别是新诊断或复发患者（C1，18例）和难治性患者（C2，13例），在5个月内输注9次Felzartamab，总观察期为12个月。研究结果显示，31例患者中23例（74%）获得了aPLA2R降低＞50%的免疫应答，其中8例（26%）获得了完全免疫应答。C1组47%和C2组18%的患者在12个月实现了蛋白尿部分缓解，没有患者达到完全缓解。最常见的药物相关不良事件为输液反应（29.0%）。

doi：10.1093/ndt/gfad063c_3776

四、抗APRIL的单克隆抗体（Sibeprenlimab）治疗IgA肾病初显疗效

2023年11月，《新英格兰医学杂志》发表了Sibeprenlimab治疗IgA肾病的Ⅱ期临床研究结果。Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体，可与肿瘤坏死因子配体超家族成员13（APRIL）结合并中和APRIL。在这项第2阶段的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究者以1∶1∶1∶1的比例，将活检确诊的接受标准治疗但疾病进展风险较高的IgA肾病成人患者随机分配到2mg/kg、4mg/kg或8mg/kg体重的剂量静脉注射Sibeprenlimab的试验组，或安慰剂组，持续12个月。主要终点是第12个月对数转换的UPCR较基线的变化。次要终点包括第12个月eGFR的变化和安全性。研究数据表明，同安慰剂相比，IgA肾病患者接受了12个月的sibeprenlimab治疗后，尿蛋白水平明显下降。在第12个月，相较于基线，接受2mg/kg、4mg/kg和8mg/kg剂量的sibeprenlimab及安慰剂控制组患者UPCR的几何平均比值降幅分别为47.2%、58.8%、62.0%和20.0%。对比安慰剂组，sibeprenlimab组患者的eGFR保持稳定，而安慰剂组则下降了约7.4ml•min-1•（1.73m2）-1。该研究表明，在IgA肾病患者中，使用sibeprenlimab治疗12个月后，蛋白尿的减少幅度明显大于安慰剂组。

doi：10.1056/NEJMoa2305635

五、EMPA-KIDNEY亚组分析结果发布，证实了恩格列净在广泛CKD人群中的临床获益，是肾脏疾病学术和诊疗领域发展过程中的重要里程碑，将惠及更多慢性肾脏疾病患者。

2023年12月，《柳叶刀•糖尿病与内分泌学》杂志在线发布了EMPA-KIDNEY研究预先指定的两项亚组分析结果。EMPA-KIDNEY研究是一项评估SGLT2抑制剂肾脏保护作用的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。研究共纳入6609例原发病因广泛的CKD患者，中位随访时间为2年。研究结果显示与安慰剂相比，服用恩格列净可使CKD患者发生主要复合终点事件的风险下降28%。本次亚组分析重点比较了不同原发病因以及不同基线eGFR和UACR水平对CKD患者服用恩格列净获益的影响。研究结果显示与安慰剂组相比，服用恩格列净可使受试者发生肾脏病进展［eGFR持续下降≥40%、ESKD、eGFR持续＜10ml•min-1•（1.73m2）-1或因肾衰竭死亡］的风险下降29%，并使患者慢性eGFR斜率的下降每年减少1.37ml•min-1•（1.73m2）-1。不同肾脏病原发病因的患者服用恩格列净对肾脏病进展风险和慢性eGFR斜率的获益是相似的。而eGFR慢性斜率的获益因糖尿病状态、基线eGFR和UACR水平而显著不同，有糖尿病、基线eGFR水平较高和UACR水平较高的患者绝对获益更明显。而基线UACR较低的患者虽服用恩格列净对eGFR慢性斜率的绝对获益较低，但因这部分患者疾病进展的速度本身就较慢，其转化为eGFR益更大慢性斜率的相对获。因此，无论患者肾脏病原发病因、基线eGFR和UACR水平如何，都可从服用恩格列净中获益，包括UACR正常的患者。

doi：10.1056/NEJMoa2204233

六、FIDELITY亚组分析结果发布：非奈利酮治疗2型糖尿病的CKD4期患者，可持续降低蛋白尿和eGFR下降速率

2023年3月，《美国肾脏病学会临床杂志》发布了FIDELITY研究CKD4期患者的亚组分析结果。该研究纳入890例伴2型糖尿病的CKD4期患者，其中非奈利酮组440例，安慰剂组450例，基线平均eGFR为26.9ml•min-1•（1.73m2）-1，平均UACR为720mg/g。研究结果显示与安慰剂相比，非奈利酮可将CKD4期患者发生心血管复合终点的风险下降22%，尽管肾脏复合终点的风险假设未得到证实，但非奈利酮仍可持续降低蛋白尿和eGFR下降速率。两组之间不良事件的发生率相当，其中高钾血症是非奈利酮组最常见的不良事件（26%比13%），但导致永久停药的高钾血症发生率较低（3%比2%）。

doi：10.2215/CJN.0000000000000149

七、膜性肾病（MN）新抗体的发现

2023年5月，《国际肾脏》发表卡萨等人的研究结果，该团队在PLA2R、THSD7A、exostosin和NELL1阴性的MN患者和狼疮膜性病变患者的肾小球沉积免疫复合物中发现了7种可以推定的新抗原，包括FCN3、CD206、EEA1、SEZ6L2、NPR3、MST1和VASN。这7种抗原均由足细胞表达。该项工作同期配发的述评文章中指出，虽然部分新抗原的发现并未在循环中找到对应的抗体，而且抗原特异性和临床表型的相关性研究也难以在少数病例中总结出来，但是该研究方法值得临床推广。

八、无肾脏病病史患者住院期间发生可逆性血肌酐升高可能影响远期预后

2023年8月，《美国医学会杂志•网络开放》一项研究揭示了住院期间出现可逆性的血肌酐水平波动患者远期预后。研究纳入了40558例患者，其中34332例患者入院时eGFR正常，6226例eGFR降低。入院时eGFR降低的患者，虽然在出院时eGFR恢复正常，但一年内死亡率增加了18%［调整后危险比（aHR）=1.18］，且出院后10年内进入终末期肾病的风险增加了267%（aHR=3.67）。以0~45 ml•min-1•（1.73m2）-1的eGFR入院的患者发生上述事件的风险最高。本队列研究的结果表明，既往无肾脏病病史，但入院时肾功能损伤，虽然出院时肾功能可能恢复，但仍然可能面临较高的进入终末期肾病和死亡的长期风险。

九、尿液CXCL9可以作为快速诊断急性间质性肾炎（AIN）的生物标志物

2023年7月，《临床调查杂志》发表的文章提出尿液中趋化因子CXCL9可作AIN快速诊断的生物标志物。作者发现在急性肾小管间质性肾炎患者的尿液中CXCL9相较于对照组升高7.6倍，在肾组织中CXCL9的mRNA表达比对照组升高了3.9倍，在诊断急性肾小管间质性肾炎的AUC达到了0.94。结果表明，尿液中CXCL9可作为快速诊断AIN的敏感且高效的生物标志物。

doi：10.1172/JCI168950

十、研究首次证实血液透析过滤（HDF）优于HD

2023年8月，《新英格兰医学杂志》发表一项开放标签、随机对照研究，评价了常规高通量HD和大剂量HDF对慢性肾衰竭患者死亡风险的影响。研究结果显示，在治疗随访的36个月期间，HDF组的尿素清除指数（Kt/V）始终高于HD组。与传统HD相比，置换液量＞23L的高剂量HDF显著降低慢性肾衰竭患者的全因死亡风险。亚组分析显示，HDF特别适用于没有心血管疾病或糖尿病的慢性肾衰竭患者。