感染性疾病是世界范围内威胁人类健康最常见的问题之一，给全球的公共卫生系统带来了巨大的挑战。然而，随着科技的不断进步，已经取得了很多在预防、诊断和治疗感染性疾病方面的重大突破。本文重点介绍2023年发生在感染性疾病领域的十大科技进展，内容涵盖猴痘、HIV、新冠、细菌、真菌等基础和临床研究领域。这些科技进展将为我们提供更多的工具和方法来预防、控制和治疗感染性疾病，从而为人类的健康和福祉作出更大的贡献。

一、晚期HIV感染合并重症猴痘出现严重坏死性皮肤和内脏损害的免疫机制

一篇发表在Lancet Infect Dis的文章首次报道HIV感染者出现坏死性猴痘的免疫学特征：①严重HIV引起的免疫抑制和其他共感染可扭曲和损害免疫反应，从而导致持续性猴痘感染；②缓慢的病毒清除和不完全的恢复提示特科维里马特（Tecovirimat）和西多福韦（Cidofovir）的抗病毒活性非常低；③未接受治疗的晚期HIV疾病患者，猴痘可表现为一种机会性感染，由于缺乏特异性免疫反应，病情往往严重且持续；④在这类患者中，严重的免疫损伤可能是导致猴痘严重和持续的原因，而不是免疫重建，因此早期启动抗逆转录病毒治疗（cART）有助于疾病缓解；如今，关于特定抗病毒治疗的疗效数据尚不确定，需要进一步研究严重免疫抑制人群对猴痘病毒感染的免疫反应，以改善猴痘病例的管理和预防措施。

参考文献：Pinnetti C, Cimini E, Mazzotta V,  et al.Mpox as AIDS-defining event with a severe and protracted course: clinical, immunological, and virological implications.Lancet Infect Dis. 2023 Sep 28:S1473-3099(23)00482-6.

二、动物模型中猴痘病毒I、IIa和IIb.1亚型的毒力差异研究

一篇发表在Proc Natl Acad Sci U S A的文章在小型动物模型上对比了当前疫情流行菌株（IIb亚型）与之前疫情的流行菌株IIa和I亚型的毒力差异。前期通过基因组测序揭示了IIb亚型与IIa和I亚型病毒之间的差异，但这些差异是否与病毒的毒力或传播机制相关尚未明确。该研究证实野生近交系棕鼠是研究不同亚型猴痘病毒毒力差异的理想动物模型，结果表明毒力大小排序为I亚型>IIa亚型> IIb.1亚型。动物模型中IIb.1亚型的复制能力大大降低，致死剂量下其致死性降低了100倍，这些结果表明IIb亚型正在进化为毒力减弱菌株以适应新的物种。

参考文献：Americo JL, Earl PL, Moss B.Virulence differences of mpox (monkeypox) virus clades I, IIa, and IIb.1 in a small animal model.Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Feb 21;120(8):e2220415120.

三、猴痘相关的中枢神经系统疾病研究

一篇来自Ann Neurol的文章描述了2022年猴痘疫情暴发以来三例猴痘相关中枢神经系统疾病的临床特点和影像学特征。三名三十岁左右、免疫功能正常的男同患者出现发热，随后表现为进行性神经系统症状，并伴有水疱/脓疱性皮疹。两名患者的皮肤病变分泌物中检测到猴痘病毒核酸，第三名患者检测结果不确定，但与确诊的猴痘病例存在流行病学接触史。脑脊液检测结果提示淋巴细胞增多、蛋白升高和猴痘病毒核酸特异性PCR阴性。两名患者的脑和脊柱MRI显示部分增强的纵向广泛中央脊髓病变和多发性皮质下、基底节、丘脑、小脑和/或脑干病变，第三名患者出现丘脑和基底节病变。所有患者接受了14天的特科维里马特（Tecovirimat）治疗，其中两名患者还接受了多种免疫治疗，包括免疫球蛋白、脉冲高剂量类固醇、血浆置换和/或利妥昔单抗。所有病例神经功能恢复良好。

参考文献：Money KM, Barnett TA, Rapaka S, et al. Monkeypox-Associated Central Nervous System Disease: A Case Series and Review.Ann Neurol. 2023 May;93(5):893-905.

四、新冠患者前期感染史和易感性影响新冠疫苗加强针免疫效果的研究

COVID-19 mRNA疫苗在不同感染史和临床易感性人群中的增强免疫效果仍不明确。本研究旨在评估第三剂疫苗（加强剂）对SARS-CoV-2感染以及对严重、危重或致死性COVID-19的保护效果。本观察性、配对、回顾性队列研究选取具有不同免疫史和临床易感性的卡塔尔人群为研究对象，数据来源卡塔尔国家数据库，使用倒数概率加权Cox比例风险回归模型估算相关性。共纳入2,228,686例人群，所有研究对象从2021年1月5日开始接种了至少两剂疫苗，其中658,947人（29.6%）在2022年10月12日之前接种了第三剂疫苗。在三剂疫苗组中，发生了20,528例感染，而在两剂疫苗组中，发生了30,771例感染。在加强剂接种1年后的随访期间发现对普通感染的保护效果为26.2%（95% CI 23.6-28.6），对严重、危重或致死性COVID-19的保护效果为75.1%（40.2-89.6）。深入分析显示在接种加强剂后的第一个月，对感染的保护效果最高，为61.4%（60.2-62.6），随后开始逐渐减弱，在第六个月时只有15.5%（8.3-22.2）。在第七个月及之后，随着BA.4/BA.5和BA.2·75*亚型的发生率逐渐增加，保护效果加速衰退。不论之前是否感染过新冠、临床易感性如何或疫苗类型如何（BNT162b2 vs mRNA-1273），都观察到了类似的保护模式。

参考文献：Chemaitelly H, Ayoub HH, Tang P, et al. Long-term COVID-19 booster effectiveness by infection history and clinical vulnerability and immune imprinting: a retrospective population-based cohort study.Lancet Infect Dis. 2023 Jul;23(7):816-827.

五、口服抗新冠病毒药物的研发进展

奈玛特韦-利托那韦（Nirmatrelvir-ritonavir）已被许多国家授权紧急使用，用于治疗新冠病毒感染。然而，全球正面临供不应求的局面，因此需要开发更多强效、经济的抗病毒药物。VV116是一种口服抗病毒药物，对 SARS-CoV-2具有高效抑制活性。一项在B.1.1.529（奥密克戎）变异株引起的SARS-CoV-2暴发期间进行的3期、非劣效性、观察者盲法、随机临床试验将具有高进展风险的轻至中度COVID-19成年患者随机分配到接受为期5天的VV116或奈玛特韦-利托那韦治疗。主要观察终点是临床持续恢复所需的时间，并观察至第28天。临床持续恢复被定义为所有COVID-19相关的症状缓解，并且连续两天进行症状评分，总分为0或1（每个症状的评分范围为0到3，较高的分数表示严重程度；11项评分总分范围为0到33）。结果显示：384人接受了VV116治疗，387人接受了奈玛特韦-利托那韦治疗；在临床持续恢复所需时间上，初步分析显示VV116相对于奈玛特韦-利托那韦具有非劣效性（风险比为1.17；95% CI，1.01-1.35），并在最终分析中得到了维持（VV116的中位数为4天，奈玛特韦-利托那韦的中位数为5天；风险比为1.17；95% CI1.02-1.36）。同时在最终分析中，两组之间症状持续缓解时间（连续两天每11项COVID-19相关症状评分为0）和首次SARS-CoV-2转阴时间没有显著差异。在第28天时，两组中均未有参与者死亡或进展为严重COVID-19的案例。不良事件的发生率在VV116组低于奈玛特韦-利托那韦治疗组（67.4% vs 77.3%）。因此本研究证实在轻至中度COVID-19且存在进展风险的成年患者中，VV116相对于奈玛特韦-利托那韦在临床持续恢复时间上具有非劣效，且安全性问题少。

参考文献：Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus Nirmatrelvir-Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19.N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):406-417.

六、高剂量糖皮质激素治疗新冠病毒的研究

低剂量糖皮质激素已被证明可降低需要氧气或呼吸支持（非侵入性机械通气、侵入性机械通气或体外膜肺氧合）的COVID-19患者死亡率，然而高剂量糖皮质激素在救治这部分患者方面的疗效仍不明确。本项随机、对照、开放标签的平台试验评估了COVID-19住院患者的对不同剂量糖皮质激素治疗的疗效差异。符合条件并同意参与的低氧血症患者（即接受氧气治疗或氧饱和度<92%）被随机分配（1：1）到两组：一组接受常规护理并给予高剂量的类固醇（地塞米松20mg/天，连续5天，随后10mg/天，连续5天或延续至提前出院）；另一组只接受常规标准护理（包括地塞米松6mg/天，连续10天或延续至提前出院）。主要终点是参与者28天内的死亡率。结果显示：在2021年5月25日至2022年5月13日期间，共有1272名低氧血症COVID-19患者接受了随机分配，其中8名（1%）患者不需要氧气，1264名（99%）患者仅接受简单氧气治疗。其中659名患者接受了常规护理加高剂量类固醇治疗，613名患者接受了常规标准护理。总体而言，659名接受高剂量类固醇治疗的患者中有123人（19%）在28天内死亡，而613名接受常规护理的患者中仅有75人（12%）死亡（风险比1.59 95% CI 1.20-2.10p=0.0012）。本研究证实在出现低氧血症（无需氧疗或仅需简单氧疗）的住院COVID-19患者中，高剂量类固醇治疗显著加剧了住院患者的死亡风险。

参考文献：RECOVERY Collaborative Group. Higher dose corticosteroids in patients admitted to hospital with COVID-19 who are hypoxic but not requiring ventilatory support (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial.Lancet. 2023 May 6;401(10387):1499-1507.

七、真菌sRNA通过外泌体携带进入宿主细胞并调控宿主基因表达的研究

微生物和宿主之间存在广泛而密切的跨界交流，旨在促进彼此更好的生存和繁殖。交流的形式多种多样，包括接触依赖型、外泌体介导、信号分子转导等，涉及的生物活性分子包括蛋白质、RNA/DNA、小分子代谢产物等。近年来，越来越多的研究关注跨界sRNA介导的RNA沉默在调控宿主基因表达上的机制。外泌体是一种活细胞分泌的纳米脂质双分子层颗粒，其内容物可包括蛋白质、磷脂、酶、mRNA、sRNA、dsDNA、ssDNA、lnDNA等，主要介导种内（同种微生物）、种间（异种微生物）以及跨界（微生物与宿主）的交流。外泌体可以通过受体介导、内吞、穿透、融合、活细胞摄取等机制进入受体细胞。本研究旨在阐明网格蛋白（Clathrin）介导的内吞作用（CME）在真菌sRNA和外泌体的内吞中发挥的关键作用。研究结果显示：灰葡萄孢菌外泌体呈圆形或椭圆形纳米颗粒，直径峰值分布在93-94nm，其内容物包含BcPLS1蛋白，siRNA3.1、siRNA3.2、siRNA5等sRNA。野生菌株呈现明显的植物体内致病性，而BcPLS1敲除突变株毒力则显著减弱，BcPLS1蛋白和外泌体可回补BcPLS1敲除突变株缺失的毒力，BcPLS1敲除突变株分泌的外泌体中sRNA载量显著降低。与野生菌株相比，CME通路突变菌株毒力显著减弱。网格蛋白包被的外泌体在感染病灶富集。入胞后，外泌体释放的sRNA主要进入Argonaute蛋白，参与形成RNA诱导沉默复合体（RISC），从而在mRNA水平沉默sRNA靶基因的表达。综上所述，本研究证实灰葡萄孢菌可以分泌含有sRNA和毒力蛋白BcPLS1的外泌体，外泌体经CME通路进入宿主细胞，入胞后外泌体释放的sRNA利用宿主细胞的Argonaute蛋白，形成RNA诱导沉默复合体（RISC），调控宿主细胞的基因表达，介导菌株毒力的发生。

参考文献：He B, Wang H, Liu G, et al. Fungal small RNAs ride in extracellular vesicles to enter plant cells through clathrin-mediated endocytosis.Nat Commun. 2023 Jul 20;14(1):4383.

八、抗真菌药物研发进展

Rezafungin是下一代、一周一次的棘白霉素类抗真菌药物，用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病，并预防血液输注和骨髓移植后由念珠菌、曲霉菌和肺孢子菌引起的侵袭性真菌感染。研究目的为比较rezafungin与卡泊芬净在治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病患者的疗效和安全性。该研究在15个国家的66家三级医疗中心开展，是一项多中心、双盲、双哑剂、随机的3期临床试验。符合条件的成人（≥18岁）、具有全身症状和真菌学确诊的念珠菌血症或侵袭性念珠菌病患者被纳入试验，并随机分配（1:1）至接受每周一次的静脉注射rezafungin（第1周400mg，之后每周200mg，总共2-4剂）或卡泊芬净（第1天70mg负荷剂量，之后每日50mg），治疗时间不超过4周。主要终点事件是欧洲药品管理局（EMA）推荐的14天全局治愈（包括临床治愈、放射学治愈和真菌学根除），以及美国食品和药物管理局（FDA）推荐的30天内全因死亡率，两者的非劣效性边界为20%。结果显示：在2018年10月12日至2021年8月29日期间，共有222名患者纳入评估，最终有199名患者（118名男性（59%）；平均年龄61岁）被随机分配（100名患者进入rezafungin组，99名患者进入卡泊芬净组）。在rezafungin组的93名患者中，55人（59%）在第14天达到全局治愈，而在卡泊芬净组的94名患者中，57人（61%）在第14天达到全局治愈（加权治疗差异-1.1% （95% CI -14.9 to 12.7）；EMA主要终点）。在rezafungin组，有22人（24%）在30天内死亡或生存状态未知，而在卡泊芬净组，有20人（21%）在30天内死亡或生存状态未知（治疗差异2.4% （95% CI -9.7 to 14.4）；FDA主要终点）。在安全性分析中，rezafungin组的98名患者中有89人（91%）和卡泊芬净组的98名患者中有83人（85%）至少出现一次治疗相关的不良事件。两组中至少有5%的患者出现了最常见的治疗相关不良反应包括发热、低钾血症、肺炎、感染性休克和贫血。rezafungin组有55名（56%）患者和卡泊芬净组有52名（53%）患者出现严重不良事件。本研究证实了针对EMA的14天全局治愈和FDA的30天内全因死亡率这两个主要终点事件，rezafungin具有不劣于卡泊芬净的抗真菌疗效。

参考文献：Thompson GR 3rd, Soriano A, Cornely OA, et al. Rezafungin versus caspofungin for treatment of candidaemia and invasive candidiasis (ReSTORE): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised phase 3 trial.Lancet. 2023 Jan 7;401(10370):49-59.

九、抗鲍曼不动杆菌药物研发进展

当下全球医疗系统有迫切需求开发新型抗生素来治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌-卡尔科阿西特联合体（ABC）引起的感染。硫巴坦-杜罗巴坦（Sulbactam-durlobactam）是一种β-内酰胺类抗生素加β-内酰胺酶抑制剂组成的合剂，对鲍曼不动杆菌包括多重耐药菌株具有抗菌活性。本临床试验在16个国家的59个临床医学中心进行。年龄18岁或以上，ABC确诊的医院获得性细菌性肺炎、呼吸机相关性细菌性肺炎、机械通气性肺炎或血流感染的成年患者被随机分配到硫巴坦-杜罗巴坦组（每6小时使用1.0 g每种药物）或粘菌素组（每12小时使用2.5 mg/kg）治疗7-14天，所有患者均同时接受亚胺培南-西司他丁胺（每6小时使用1.0 g每种药物）作为背景治疗。主要疗效终点是28天全因死亡率。如果治疗差异的95% CI上限小于+20%，则认为非劣效性得到证实。主要安全终点是肾毒性的发生率。结果显示：在2019年9月5日至2021年7月26日期间，共有181名患者被随机分配到硫巴坦-杜罗巴坦组或粘菌素组；125名具有实验室确诊的碳青霉烯耐药ABC患者被纳入主要疗效分析。28天全因死亡率在硫巴坦-杜罗巴坦组为19%（12/63），在粘菌素组为32%（20/62），差异为-13.2%（95% CI -30.0 to 3.5），符合非劣效性的标准。硫巴坦-杜罗巴坦组肾毒性的发生率显著低于粘菌素组（12 [13%] of 91 vs 32 [38%] of 85)。硫巴坦-杜罗巴坦组和粘菌素组分别有36名（40%）和42名（49%）患者报告了严重不良事件。导致停药的相关不良事件在硫巴坦-杜罗巴坦组和粘菌素组分别报告了10人（11%）和14人（16%）。本研究证实了与亚胺培南-西司他丁胺联合使用的硫巴坦-杜罗巴坦与粘菌素在28天全因死亡率这一主要终点事件上具有非劣效性，硫巴坦-杜罗巴坦耐受性良好，可减少由碳青霉烯耐药ABC引起的严重感染，为防治多重耐药菌株感染提供一有效干预措施。

参考文献：Kaye KS, Shorr AF, Wunderink RG,et al.Efficacy and safety of sulbactam-durlobactam versus colistin for the treatment of patients with serious infections caused by Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex: a multicentre, randomised, active-controlled, phase 3, non-inferiority clinical trial (ATTACK).Lancet Infect Dis. 2023 Sep;23(9):1072-1084.

十、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）分泌的外泌体通过C3-C3aR信号传导通路促进阿尔茨海默病发生发展（Alzheimer's disease）的机制研究。

肠道微生物是一种多样且动态变化的微生物种群，可影响宿主的健康状态。越来越多的研究证据支持肠道微生物群在神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）的发病机制中扮演了关键角色。然而，肠道病原体与AD之间的相互作用机制仍然不明确。细菌外泌体作为一种天然携带细菌致病因子的载体，在细菌性疾病的发病机制中起着重要作用。幽门螺杆菌（H. pylori）是一种常见的胃病病原体，H. pylori感染与AD发生风险的增加密切相关。本研究首次揭示了H. pylori的外泌体在健康状态下对大脑的作用，以及在AD的病理过程中扮演的作用。研究结果揭示，H. pylori 外泌体可以穿越生物屏障，到达大脑。一旦进入大脑，这些外泌体会被星形胶质细胞摄取，导致胶质细胞的激活和神经元功能障碍，最终导致β-淀粉样变性和认知能力下降。在机制上，研究发现补体C3-C3a受体（C3aR）信号通路在肠道H. pylori外泌体存在时介导星形胶质细胞、微胶质细胞和神经元之间的相互作用。总体而言，本研究证实了H. pylori通过外泌体和C3-C3aR信号传导通路介导大脑功能损害的发生，从而加速AD的进展。

参考文献：Xie J, Cools L, Van Imschoot G, et al. Helicobacter pylori-derived outer membrane vesicles contribute to Alzheimer's disease pathogenesis via C3-C3aR signalling.J Extracell Vesicles. 2023 Feb;12(2):e12306.